一種總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體說是涉及一種總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液 及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 總蟾毒內(nèi)酯是一類具有抗腫瘤、抗病毒等多種藥理活性的一類化合物，但由于其 毒性較大，并且有一定刺激性，使得其在臨床上的使用受到了限制。本發(fā)明將總蟾毒內(nèi)酯與 新型的納米脂質(zhì)微球相結(jié)合。納米脂質(zhì)微球是將藥物溶于脂肪油中，并經(jīng)磷脂乳化分散與 水相中制成的微粒分散系統(tǒng)，平均粒徑在200nm左右。傳統(tǒng)方法制備的微球載藥量有限，且 均不能經(jīng)受高壓滅菌，不能夠達到注射液劑臨床應(yīng)用的要求。同時傳統(tǒng)的制備方法在制備 的過程中使用了大量的四氫呋喃、二氯甲烷等有毒有機溶劑，不易完全除盡，給用藥帶來了 巨大的安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明旨在提供一種簡便的方法制備出不含聚氧乙烯蓖麻油，不引入有機溶劑的 穩(wěn)定化的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液。該制劑刺激性小、毒性小、成本低，適用于大規(guī) 模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其是由于以 下成分組成：總蟾毒內(nèi)脂、注射用油、兩親性聚氨基酸、乳化劑、輔助乳化劑、電位調(diào)節(jié)劑、抗 氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑和注射用水，其中各組成的百分比為：
[0005]
【主權(quán)項】
1. 總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其是由于以下成分組成：總蟾毒內(nèi)脂、注射用油、 兩親性聚氨基酸、乳化劑、輔助乳化劑、電位調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑和注 射用水，其中各組成的百分比為：
其余為注射用水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其特征在于：所述注射用 油為大豆油、紅花油、沙棘油、月見草油、玉米油、薏苡仁油、鴉膽子油、椰子油、紫蘇油、葡萄 籽油、橄欖油、蓖麻油、茶油、棉籽油和棕櫚油中的一種或幾種的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其特征在于：所述的兩親 性氨基酸是由消旋化疏水氨基酸鏈與其他親水鏈構(gòu)成的嵌段共聚物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其特征在于：所述的化疏 水氨基酸鏈段為消旋化的聚氨基酸鏈，選自亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸芐酯等疏水氨基酸單 體組成的消旋化均聚物鏈，分子量100_5000Da ;所述親水鏈段選自聚乙二醇、帶正電的聚 谷氨酸、帶負電的聚賴氨酸等生物相容性聚合物，分子量2000-10000Da。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其特征在于：所述的疏水 鏈段選自消旋聚亮氨酸；所述親水鏈段選自聚乙二醇鏈（PEG)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其特征在于：所述的乳化 劑選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和合成磷脂的一種或幾種混合物；輔助乳化劑選自泊洛沙姆 188和聚山梨酯-80中的一種或兩種混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其特征在于：所述的抗氧 劑優(yōu)選為L-半胱氨酸、抗壞血酸、dl-α -生育酚、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和無水硫酸鈉中的 一種或幾種混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其特征在于：所述的兩親 性聚氨基酸為PEG5_-消旋聚亮氨酸 3_嵌段共聚物、電位調(diào)節(jié)劑為油酸、等滲調(diào)節(jié)劑為注 射用油酸、金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣鹽或其混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的總蟾毒內(nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液，其是通過以下方法制備： (1) 將總蟾毒內(nèi)酯、乳化劑和電位穩(wěn)定劑在油相中制備載藥油相； (2) 將兩親性聚氨基酸、等滲調(diào)節(jié)劑、輔助乳化劑、抗氧劑、金屬螯合劑加入注射用水 中，加熱，攪拌使分散均勻得水相； (3) 在高速組織搗碎機攪拌下以10000-20000r/min的轉(zhuǎn)速，將載藥油相加入水相中， 待完全加入后，繼續(xù)攪拌5-15分鐘，制得初乳；初乳冷卻至室溫，用注射用水定容至全量， 以氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至4-6,轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，40°C以下，以60-100Mpa壓力 高壓均質(zhì)6-10次； (4) 裝瓶，充氮氣，乳蓋密封，121°C旋轉(zhuǎn)水浴滅菌lOmin，取出后于冷水浴中迅速冷卻 即得。
【專利摘要】本發(fā)明公開了以總蟾毒內(nèi)酯為模型藥物，采用納米脂質(zhì)微球?qū)ζ溥M行包載，其載體材料采用生物相容性好、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的兩親性聚氨基酸、注射用油、乳化劑、輔助乳化劑、電位調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬螯合劑、等滲調(diào)節(jié)劑及注射用水，所述兩親性聚氨基酸是由親水鏈段與消旋疏水鏈段組成的嵌段共聚物?？傮付緝?nèi)酯納米脂質(zhì)微球注射液明顯提高了載藥量與穩(wěn)定性，降低了毒副作用，提高了療效。適用于工業(yè)化生產(chǎn)和臨床使用。
【IPC分類】A61K47-46, A61K35-65, A61K47-42, A61P31-12, A61K9-107, A61P35-00
【公開號】CN104758248
【申請?zhí)枴緾N201510197452
【發(fā)明人】何勇, 吳宗好, 高永好
【申請人】合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年4月23日