異甘草素通過抑制cxcl10表達(dá)在制備防治肝炎疾病中抗炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及異甘草素通過抑制IFN-Y誘導(dǎo)的CXCLlO合成發(fā)揮抗 炎作用的突破性進(jìn)展，具體是指異甘草素通過抑制CXCLlO表達(dá)在制備防治肝炎疾病中抗 炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004] 慢性病毒性肝炎的發(fā)病是一個多因素相互促進(jìn)、相互制約的復(fù)雜過程。趨化因子， 免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子積極參與了病毒性肝炎的發(fā)生、發(fā)展。急慢性肝炎發(fā)生發(fā)展 中肝細(xì)胞的凋亡很大程度上是由活化的巨噬細(xì)胞、星狀細(xì)胞和肝細(xì)胞本身釋放的細(xì)胞因子 介導(dǎo)的。
[0005] CXCLlO作為一種趨化因子CXC亞族的成員，又稱y干擾素誘導(dǎo)蛋白 10 (interferon-gammainducibleprotein10,IP10)。在肝炎的發(fā)病中起重要作用，在外 源（脂多糖等）和內(nèi)源（白介素1、干擾素a、干擾素Y等）因子刺激下，可由肝細(xì)胞、成 纖維細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，IFN-Y是其強(qiáng) 的誘導(dǎo)劑。目前已經(jīng)有臨床研宄表明慢性活動性肝炎患者中CXCLlO水平明顯高于正常人。 在慢性丙肝（CHC)和慢性乙肝（CHB)病人的血清及肝臟中CXCLlO的表達(dá)均增高，且CXCLlO 的高表達(dá)與HBV、HCV患者肝臟纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。活動性CHB患者的恢復(fù)期，其外周 CXCLlO表達(dá)水平顯著下降，表明CXCLlO可作為衡量治療效果及預(yù)后的標(biāo)志。肝組織在干擾 素及腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)下可分泌高水平的CXCL10,可能成為疾病治療的靶點(diǎn)。諸多研宄 表明，CXCLlO是肝病過程中將淋巴細(xì)胞募集到肝臟的重要因素，可能促進(jìn)了肝細(xì)胞損傷， 未來可用作肝臟損傷診斷及治療成功的有價值的標(biāo)記。在治療上應(yīng)針對CXCLlO合成及發(fā) 揮活性的各個環(huán)節(jié)予以阻斷。例如研制其相應(yīng)的單克隆抗體、受體抗體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻 斷劑等，以期控制該趨化因子對相關(guān)免疫細(xì)胞的趨化作用，降低有害免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。
[0006] 異甘草素（isoliquiritigenin)是一種異黃酮類化合物，為黃色針狀結(jié)晶，難溶 于水，溶于極性小的溶劑，如乙醚、氯仿等；已有研宄表明雖然異甘草素在甘草中含量僅占 萬分之七左右，但具有較強(qiáng)的抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗血管生成、催眠等眾多生物 活等作用，并能擴(kuò)張動脈，對心臟和腦有保護(hù)作用。其中，抗炎作用是近年來研宄的熱點(diǎn)。異 甘草素是一種醛糖還原酶抑制劑，它通過抑制環(huán)氧合酶、脂氧合酶、過氧化物酶的活性，來 抗血小板凝集，起到抗炎作用?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)及臨床事實(shí)，我們認(rèn)為應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)利用異甘 草素。
[0007] 本發(fā)明使用的異甘草素化合物購自成都瑞芬思生物科技有限公司（Chengdu HerbpurifyCO.，LTD)，用DMSO配制成 10mg/ml，儲存于 _20°C備用。
[0008] 異甘草素的結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（1)所示異甘草素在制備防治肝炎疾病中抗炎藥物中的應(yīng)用。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述抗炎藥物中的炎癥包括各種病因引發(fā) 的肝臟炎癥反應(yīng)。
3. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述肝臟炎癥為伴隨CXCLlO高表達(dá)的肝臟 炎癥。
4. 異甘草素在制備治療伴隨CXCLlO高表達(dá)的肝炎疾病的藥物中的應(yīng)用。
5. 異甘草素在制備抑制CXCLlO表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。
6. 異甘草素在制備抑制用IFN-Y刺激細(xì)胞分泌CXCLlO的藥物中的應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物中異甘草素的濃度為 1.25~5 μ g/ml〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物中異甘草素的濃度為5 μ g/ml， 2· 5 μ g/ml 或 I. 25 μ g/ml 〇
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物中異甘草素的濃度為5 μ g/ml。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及異甘草素通過抑制IFN-γ誘導(dǎo)的CXCL10合成發(fā)揮抗炎作用的突破性進(jìn)展，具體是指異甘草素通過抑制CXCL10表達(dá)在制備防治肝炎疾病中抗炎藥物中的應(yīng)用。式(1)所示異甘草素在制備防治肝臟炎癥的藥物中的應(yīng)用。所述的藥物為具有抗炎作用的藥物。本發(fā)明提供了異甘草素在肝臟炎癥中發(fā)揮抗炎作用的應(yīng)用，在構(gòu)建肝炎模型的基礎(chǔ)上，通過MTT、ELISA、qRT-PCR等實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證異甘草素體外抗炎效果，結(jié)果表明異甘草素能夠抑制CXCL10的表達(dá)，可用于肝炎抗炎制劑的制備，表明了異甘草素的抗炎作用可用于臨床中部分肝炎患者。
【IPC分類】A61K31-12, A61P1-16, A61P29-00
【公開號】CN104758274
【申請?zhí)枴緾N201510102600
【發(fā)明人】吳珊珊, 陳智, 薛繼華, 楊英, 王靜
【申請人】浙江大學(xué)
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年3月9日