一種磷酸鹽復(fù)合粉劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種可應(yīng)用于制備治療遺傳性低血磷性抗維 生素D佝僂病的藥物的磷酸鹽復(fù)合粉劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷是人體必需的礦物質(zhì)營養(yǎng)素，其占人體中的礦物質(zhì)量的四分之一。體重70公 斤的成人，體內(nèi)磷約有560-850g，其中以無機(jī)鹽離子狀態(tài)與鈣結(jié)合的磷占85%，形成骨 骼和牙齒中不溶性的磷灰石；1 %的磷存在于血液與體液中，其余的14%存在于肌肉與 內(nèi)臟等軟組織。磷在人體中的主要功能有構(gòu)成細(xì)胞的結(jié)構(gòu)物質(zhì)、調(diào)節(jié)生物活性與參與能 量代謝等，例如磷脂質(zhì)是細(xì)胞膜的主要成分，調(diào)節(jié)溶質(zhì)在細(xì)胞之間進(jìn)出，含磷的脂蛋白能 幫助脂肪之吸收；磷酸鹽是骨骼與牙齒的重要組成成分，骨骼的礦物質(zhì)成分為輕磷灰石 (hydroxyapatite，Ca5 (PO4)3 (OH);核酸DNA與RNA的構(gòu)造中有五碳糖一磷酸鹽，這類化合 物控制遺傳的作用；很多代謝作用的中間反應(yīng)包括磷酸化作用，例如葡萄糖代謝的第一個(gè) 反應(yīng)為磷酸化；UTP(uridinetriphosphate)水解生成UMP，和磷酸葡萄糖（Glu-I-P)合成 UDP-Glu，用于合成肝糖；含磷的化合物也參與能量的傳遞與儲(chǔ)存，代表物質(zhì)便是三磷酸腺 苷（adenosinetriphosphateATP)與ADP-ATP系統(tǒng)；ATP為呼吸作用與光合作用中的能量儲(chǔ) 存物質(zhì)，借由水解去磷酸化來釋放能量供細(xì)胞代謝所需；磷酸肌酸（phosphocreatine)由 ATP和肌酸在肌肉細(xì)胞中組成，可提供肌肉所需的能量；含磷的化合物還可在體內(nèi)起緩沖 作用，如協(xié)助維持體液、血液的酸堿平衡，細(xì)胞外液為Na2HP04/NaH2P04，細(xì)胞內(nèi)液為K2HPO4/ KH2PO4;在腎臟中進(jìn)行反應(yīng)Na2HP04+H+ -NaH2P04+Na+，以移除氫離子而升高血液pH值；含磷 的化合物也在體內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性，如許多酵素與蛋白質(zhì)借由磷酸根的添加與否而改變活 性，此種調(diào)節(jié)形式廣泛地為生物所用，稱為磷酸化（Phosphorylation);含磷的化合物也在 體內(nèi)幫助氧氣的運(yùn)輸，紅血球細(xì)胞中合成2, 3-diphosphoglycerate會(huì)降低血紅素與氧分 子的結(jié)合而釋出氧氣，當(dāng)2, 3-diphosphoglycerate減少則降低氧氣的釋出效率。
[0003] 由此可見，磷不僅是構(gòu)成人體的重要部分，還參與生命活動(dòng)中非常重要的代謝過 程，因此磷的充分?jǐn)z取對人體各項(xiàng)生命活動(dòng)具有重大意義。成人每天需攝取磷〇.74g。幼兒 在發(fā)育期，每天需磷Ig以上。血衆(zhòng)磷濃度<2.5mg/dl(0.81mmol/L)便是低磷血癥。低血 磷性抗維生素D佝僂病是一種腎小管遺傳缺陷性疾病，又稱家族性低磷血癥，或腎性低血 磷性佝僂病。本病是由于腎小管缺陷，腎臟丟失磷，以致鈣、磷代謝紊亂，造成佝僂病。遺傳 方式是X-性連鎖顯性遺傳，對一般生理劑量的維生素D無反應(yīng)，而大劑量的維生素D極易 堆積在脂肪內(nèi)，產(chǎn)生中毒癥狀。因此該疾病的治療原則為升高血磷濃度，維持在〇. 97mmol/ L(3mg/dL)以上，以便骨骼鈣化，維持正常的生長速率，避免維生素D中毒從而導(dǎo)致高尿鈣、 高血鈣的發(fā)生。主要治療方法除了補(bǔ)充維生素D外，更應(yīng)注重磷的補(bǔ)充。
[0004] 本領(lǐng)域常用的磷補(bǔ)充劑多為磷酸鹽的形式，主要包括片劑和泡騰劑。專利 CN103140220公開了一種泡騰雙磷酸鹽制劑，然而該劑型中加入的泡騰有機(jī)酸、泡騰堿組 分使得劑型不穩(wěn)定，并可能對患有酸堿平衡紊亂的患者造成損傷。已上市的磷酸鹽的制劑 如復(fù)方磷酸氫二鈉片，主要功能為容積性導(dǎo)瀉藥，用于18歲以上成年患者結(jié)腸鏡檢查前的 腸道清潔準(zhǔn)備。服用藥物后還可出現(xiàn)血清K+等人體必需的金屬離子下降的副反應(yīng)。專利 CN103127172公開了一種中性磷酸鹽片劑藥物組合物，但片劑形式的磷酸鹽補(bǔ)充劑崩解度 和生物利用度低，不能有效地補(bǔ)充磷。
[0005] 因此臨床上迫切需要一種磷的補(bǔ)充制劑，針對磷缺乏的患者，尤其是低血磷性佝 僂病給予補(bǔ)充磷治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種，其包含磷酸鉀鹽和磷酸鈉鹽，該粉劑總體上呈中性可 用于為人體補(bǔ)充磷，以維持人體內(nèi)磷的平衡，在制備抗遺傳性低血磷酸鹽性佝僂病藥物中 具有很好的效果。
[0007] -種磷酸鹽復(fù)合粉劑，包括以下物質(zhì)的量之比的各個(gè)組分：
[0008] 式I化合物：磷酸二氫鈉：磷酸氫二鈉：磷酸二氫鉀：磷酸氫二鉀為20~40 :7~ 9 :28 ~32 :8 ~10 :29 ~33 ;
[0009] 其中，所述式I化合物的結(jié)構(gòu)通式為
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種磷酸鹽復(fù)合粉劑，其特征在于，包括以下物質(zhì)的量之比的各個(gè)組分： 式I化合物：磷酸二氫鈉：磷酸氫二鈉：磷酸二氫鉀：磷酸氫二鉀為20~40 :7~9 : 28 ~32 :8 ~10 :29 ~33 ; 其中，所述式I化合物的結(jié)構(gòu)通式為
其中，Aj
η 為 1 或 2 或 3 ^為-CH2COONa 或者-CH2COOK 乂為-CH2COONa 或者-CH2COOK必與A 3相同或不同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸鹽復(fù)合粉劑，其特征在于：所述磷酸鹽復(fù)合粉劑還包括 藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自乳糖、糊精、蔗糖、葡萄糖中的任意一種或多種的 混合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的磷酸鹽復(fù)合粉劑，其特征在于：所述磷酸鹽復(fù)合粉 劑單獨(dú)使用或與佝僂病治療劑組合使用，所述佝僂病治療劑為選自維生素 D、DHT或 1，25- (OH) 2D3中的一種或至少兩種的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的磷酸鹽復(fù)合粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽復(fù)合粉劑與利 尿劑氫氯噻嗪聯(lián)合使用。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的磷酸鹽復(fù)合粉劑的制備方法，其包括：將所述各 組分分別進(jìn)行滅菌，使用粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，過篩，混合，所得混合物過篩，裝入包裝材料真空 處理，得到磷酸鹽復(fù)合粉劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的磷酸鹽復(fù)合粉劑在制備抗遺傳性低血磷酸鹽性佝 僂病藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種可應(yīng)用于制備治療遺傳性低血磷性抗維生素D佝僂病的藥物的磷酸鹽復(fù)合粉劑。本發(fā)明所提供的磷酸鹽復(fù)合粉劑，包括磷酸三酯的衍生物，磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鉀，磷酸氫二鉀。本發(fā)明所述的磷酸鹽復(fù)合粉劑的制備方法較其他劑型更簡單，該磷酸鹽呈中性，不刺激胃腸道和口腔，適用性廣，可以很好的應(yīng)用于制備抗遺傳性低血磷酸鹽性佝僂病藥物。
【IPC分類】A61P3-12, A61K33-42, A61P19-08, A61K31-593, A61K31-549, A61K31-59, A61K9-14
【公開號(hào)】CN104758313
【申請?zhí)枴緾N201510101432
【發(fā)明人】程雪翔
【申請人】湖北鳳凰白云山藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年3月9日