抗膽堿能神經(jīng)保護(hù)組合物和方法
【專利說明】抗膽堿能神經(jīng)保護(hù)組合物和方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物組合物，包含（a)高劑量的非選擇性外周抗膽堿能劑 (nsPAChA)，其選自丙哌維林及其可藥用鹽、曲司按（trospium)及其可藥用鹽、格隆按 (glycopyrrolium)及其可藥用鹽和索利那新（solifenacine)及其可藥用鹽；(b)非抗膽堿 能止吐劑（naAEA);它們與藥物載體混合；和（c)高劑量的乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI)。 該組合物用于安全地提高用所述AChEI治療的人中乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI)的血液水 平，從而達(dá)到AChEI的神經(jīng)保護(hù)濃度。
[0002] 本發(fā)明提供上述藥物組合物，其在用AChEI治療的患有阿爾茨海默型癡呆的受試 者中用于安全地提高所述人類受試者的AChEI血漿濃度，從而誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)。本發(fā)明還提 供藥物組合物，其包含與藥物載體混合的劑量為抗膽堿能治療中使用劑量的2至8倍的 nsPAChA。在用劑量為所述AChEI的最大推薦劑量2. 5至7倍的AChEI治療的患者中，所述 組合物用于誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)和阻止神經(jīng)變性。
[0003] 本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含與藥物載體混合的劑量為抗膽堿能治療中使用的 所述nsPAChA劑量的100%到800%的nsPAChA，用于提高人類中的AChEI的血液水平。本 發(fā)明還提供藥物組合物，包含與藥物載體混合的（a)高劑量的選自索利那新及其可藥用鹽 的非選擇性外周抗膽堿能劑（nsPAChA) ;(b)非抗膽堿能止吐劑（naAEA)。該組合物用于安 全地提高用所述AChEI治療的人類中乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI)的血液水平，從而確保 神經(jīng)保護(hù)作用。
[0004] 本發(fā)明還涉及上述藥物組合物，其在用所述AChEI治療的患有阿爾茨海默型癡呆 的人類受試者中用于安全地提高該人類受試者的AChEI的血液水平，從而達(dá)到AChEI的神 經(jīng)保護(hù)濃度。
[0005] 本發(fā)明涉及一種用于安全地提高人類受試者中AChEI的血液水平的方法，其通過 向所述受試者施用上述組合物與過劑量的所述AChEI組合，所述人類受試者可能是患有阿 爾茨海默型癡呆的患者。
[0006] 本發(fā)明還提供一種在患有阿爾茨海默型癡呆的患者中誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)、從而阻止神 經(jīng)變性和減慢疾病進(jìn)程的方法，其通過向所述患者施用劑量大于抗膽堿能治療中使用的非 選擇性外周抗膽堿能劑（nsPAChA)的劑量2倍的所述nsPAChA與過劑量的乙酰膽堿酯酶抑 制劑（AChEI)的組合，所述過劑量為所述AChEI的最大推薦劑量的2. 5至7倍。
[0007] 本發(fā)明還涉及一種提高人類受試者中乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI)的血液水平 的方法，其通過向所述受試者施用過劑量的所述AChEI (其為該AChEI的最大推薦劑量的 2. 5倍至7倍）、與劑量為抗膽堿能治療中使用的非選擇性外周抗膽堿能劑（nsPAChA)劑量 的100%到800%的所述nsPAChA的組合，所述人類受試者可能是患有阿爾茨海默型癡呆的 患者。
[0008] 本發(fā)明還提供一種用于安全地提高人類受試者中AChEI的血液水平的方法，其通 過向所述受試者施用上述組合物與過劑量的所述AChEI的組合，所述人類受試者可能是患 有阿爾茨海默型癡呆的患者。
[0009] 定義
[0010] "AChE (s) "乙酰膽堿酯酶。
[0011] "AChEI (s) "乙酰膽堿酯酶抑制劑。
[0012] "nsPAChA(s) " ：非選擇性的外周抗膽堿能劑。
[0013] "naAEA(s)" ：非抗膽堿能止吐劑。
[0014] "非-選擇性的"（或非選擇性的）：指nsPAChA，用于對(duì)目前鑒別的毒蕈堿M-受體 (即M1-M5受體）各種亞型廣泛地顯示抑制活性的抗膽堿能劑。
[0015] "外周":指nsPAChAs，用于在系統(tǒng)施用之后不能大量（具有受限的能力）進(jìn)入中樞 神經(jīng)系統(tǒng)且因此不會(huì)以臨床上明顯的程度影響腦功能的抗膽堿能藥。這些藥物可以包括季 銨和叔銨抗膽堿能劑，尤其是具有低脂質(zhì)溶解度的那些。
[0016] "MTD" ：最大（或最大的）耐受劑量，即不會(huì)引起不可接受的副作用的最尚的藥物 劑量或治療劑量。最大耐受劑量是在臨床試驗(yàn)中通過對(duì)不同組的人測試遞增劑量直到發(fā)現(xiàn) 具有可接受的副作用的最高劑量來測定的（NCI Drug Dictionary)。
[0017] "AChEI過劑量"：施用于人類受試者的AChEI的劑量，其為所述人類受試者中MTD 的或最大推薦劑量的至少2. 5倍。
[0018] "抗膽堿能治療"：用抗膽堿能劑治療胃腸痙攣、惡心、干嘔、嘔吐、大便失禁、膀胱 痙攣、尿失禁、膀胱過度活動(dòng)癥、哮喘、暈動(dòng)病、肌痙攣和平滑肌收縮病癥，或用抗膽堿能劑 治療由于AChEI引起的副作用，包括，但不限于胃腸痙攣、惡心、干嘔、嘔吐、大便失禁、膀胱 痙攣、尿失禁、膀胱過度活動(dòng)癥、哮喘、暈動(dòng)病、肌痙攣和平滑肌收縮病癥。"CNS" ：中樞神經(jīng) 系統(tǒng)。
[0019] "CSF"：腦脊液。
[0020] "PNS" :周圍神經(jīng)系統(tǒng)。
[0021] "IR" ：從組合物立即釋放活性成分。
[0022] "ER" :從通過任何給藥途經(jīng)的組合物延長釋放（或緩釋）活性成分。
[0023] 發(fā)明背景
[0024] 在阿爾茨海默型癡呆中已經(jīng)報(bào)道了包括乙酰膽堿的神經(jīng)遞質(zhì)的水平降低。特別 地，乙酰膽堿介導(dǎo)的傳遞缺乏被認(rèn)為促進(jìn)了與這些病癥相關(guān)的認(rèn)知和神經(jīng)行為異常。因此， 已知增強(qiáng)CNS中膽堿能傳遞的藥物是目前療法的主體。
[0025] 現(xiàn)在，AChEI不僅是患有阿爾茨海默型癡呆的患者中標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的一部分，而且也 在獲批說明書以外被廣泛使用，用于各種其它慢性漸進(jìn)性認(rèn)知功能病癥。經(jīng)通用的起效機(jī) 制，AChEI提高乙酰膽堿-介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。所有AChEI都在人CNS方面起作用，通過抑制 其降解酶乙酰膽堿酯酶（AChE)而提高和延長乙酰膽堿的利用率。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了四 種AChEI用于治療阿爾茨海默病和帕金森癥癡呆：他克林、多奈哌齊[Ariccpt?]、利斯的明 [Exdon?:]和加蘭他敏[Razadyne?]。AChEI以多種制劑形式而可獲得，包括用于口服施 用的立即釋放形式，比如片劑、膠囊和溶液劑，和快速溶出和延長釋放形式，以及用于腸胃 外（例如透皮）施用的那些制劑。
[0026] 特別地，他克林以包含10、20、30、4011^/膠囊的膠囊存在，推薦每日使用劑量為 40至160mg (分4次服用）；多奈哌齊呈鹽酸鹽形式存在于口腔崩解片或吞服片，包含5或 IOmg/片，每日施用一次，推薦每日使用劑量為5至10mg，和呈在基質(zhì)類型片劑中包含23mg 多奈哌齊HCl的劑量制劑存在，每日施用一次；利斯的明以包含總量相當(dāng)于I. 5、3、4. 5和 6mg的利斯的明堿的酒石酸氫鹽的膠囊存在、以包含相當(dāng)于2mg的利斯的明堿的酒石酸鹽 的口服溶液存在、和以4. 6mg/24小時(shí)或9. 5mg/24小時(shí)釋放利斯的明透皮貼劑的形式存 在，IR形式的推薦每日劑量為6至12mg，分2次服用，最多研宄的貼劑劑量為13. 3mg/24 小時(shí)，最大推薦的貼劑劑量為18mg/24小時(shí)；加蘭他敏以分別包含10. 253mg、20. 506mg和 30. 758mg的加蘭他敏氫溴酸鹽的8mg、16mg和24mg的ER膠囊可獲得、以分別包含分別對(duì)應(yīng) 于4mg、8mg和12mg加蘭他敏堿的5. 126、10. 253mg和15. 379mg的加蘭他敏氫溴酸鹽的IR 片劑可獲得、和呈4mg/mL 口服溶液可獲得，推薦每日劑量為16mg至32mg，美國最大推薦每 日劑量已經(jīng)降低為24mg，分2次服用。
[0027] 利斯的明、多奈哌齊和加蘭他敏這些AChEI用于治療癡呆疾病的功效的簡單綜述 已經(jīng)由 Angelescu 等人發(fā)表在 MMW-Fortschr. Med. Sonderheit, 2007, 149, 76-78 ("Angeles cu2007"）和Cochrane Database Syst Review, 2006, Jan 25(1) :CD005593("Birks，2006"） 中。
[0028] 其它AChEI，特別是他克林類似物，比如伊匹達(dá)克林（ipidacrine);苯羥基丙氨酸 (phenserine)及其類似物；艾考哌齊（icopezil);和zanapezil正在評(píng)估中。例如，苯羥基 丙氨酸以IR 15mg片劑施用，并且已經(jīng)研宄了 30mg的每日劑量。
[0029] 不同AChEI的藥理學(xué)特性和其對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的親和性不同。 多奈哌齊和加蘭他敏對(duì)于乙酰膽堿酯酶的選擇性比對(duì)于丁酰膽堿酯酶的分別高1000-和 50-倍，而利斯的明以類似親和性抑制這兩種酶（(Thomsen et al. ,Life Scie. 1990,46， 1553-58)，一些苯羥基丙氨酸類似物對(duì)于丁酰膽堿酯酶的選擇性更強(qiáng)（參見例如 Qian-sheng Yu et al，J Med Chem，1997,40(18)，2895-2898and US 6,683，105)〇
[0030] 在患有阿爾茨海默型癡呆的患者中，嚴(yán)格進(jìn)行的多奈哌齊（Rogers et al., Neurology 1998,50, 136-45 ；ffinblad et al.Neurology. 2001 Aug 14； 57(3) : 489-95)、利斯的明（Rosier et al,Brit.Med.J. 1999, 318,633-38; Farlow et al. Eur. Neurol, 2000, 44, 236-41)和加蘭他敏（Raskind et al, Neurology, 2000, 54, 2261-68 ;Tariot et al. , Neurology, 2000, 54, 2269-76)的臨床試 驗(yàn)證實(shí)了雖然較小但統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的對(duì)與癡呆有關(guān)的認(rèn)知和整體量度的益處。經(jīng)六個(gè)月，與 安慰劑相比，該功效在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中的作用強(qiáng)度在70分阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表的認(rèn)知 分量表（ADAS-Cog)上為約提高2. 8分、或在30分輕微-精神狀態(tài)檢查（MMSE)上為約提 高了 11. 5分。與接受安慰劑的患者相比，在接受AChEI的患者中，通過7分基于臨床醫(yī)師 會(huì)診的印象變化量表（CIBIC)評(píng)價(jià)的整體量度差異為約0. 3-0. 5分。對(duì)于三種通常使用 的AChEIs，功效類似。AChEI也似乎對(duì)于患有阿爾茨海默型癡呆的患者的行為和神經(jīng)精神 病學(xué)癥狀具有有益的作用。而且，將利斯的明以開放性標(biāo)記給予患有帕金森癥（PD)的患者 I. 5mg的初劑量，每天兩次，并且在4周之后將劑量增加至3mg，每日兩次，在8周之后提高 至4. 5mg，每日兩次，和在12周之后增加至最大劑量6mg，每日兩次，在試驗(yàn)的第12周至26 周之間，嘗試保持利斯的明的劑量恒定在最大耐受劑量。根據(jù)該作者，利斯的明可以改善患 有癡呆的F 1D患者的認(rèn)知功能，而不會(huì)使運(yùn)動(dòng)功能變差（Giladi et al, Acta Neurol Scand 2003,108,368-373)〇
[0031] 然而，遺憾地是，沒有一種現(xiàn)用的藥物對(duì)于患有任一種前述癡呆病癥的一些患者 能提供大于適度的臨床益處，即使當(dāng)將這些藥物以其最大安全耐受劑量施用也是如此。這 是限制阿爾茨海默型癡呆的目前AChEI治療成功的首要問題。
[0032] 限制阿爾茨海默型癡呆的目前AChEI治療成功的第二個(gè)問題是，即使在推薦量 下，所有這些藥物都產(chǎn)生劑量限制性不良反應(yīng)，主要是通過過度刺激毒蕈堿類型的外周膽 堿能受體造成的。因此，出現(xiàn)了麻煩的胃腸、肺部、心血管、泌尿及其它系統(tǒng)功能障礙的體征 和癥狀。對(duì)于前述AChEI他克林、多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏，這些副作用通常包括： 厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、體重降低；增加支氣管分泌物、呼吸困難、支氣管收縮和支氣 管痙攣；心動(dòng)過緩、室上性心臟異常、血管舒張、低血壓、頭暈和暈厥；膀胱痙攣、尿頻、和 失禁；潮紅和發(fā)汗；疲勞、頭痛、流淚、瞳孔縮小和雙目失明（Physicians'Desk Reference 2008, Thomson PDR, Montvale, NJ)〇
[0033] 伴隨使用AChEI的不良事件似乎主要反映出外周性膽堿能受體的過度刺激，尤其 是毒蕈堿類型（mAChRs)的膽堿能受體?，F(xiàn)在，已經(jīng)鑒定了毒蕈堿性受體的五個(gè)亞型，Ml至 M5。為了定位這些受體的分布和生理學(xué)作用以及測定藥物與它們的結(jié)合親和性，開始進(jìn)行 持續(xù)研宄。例如，在交感節(jié)后神經(jīng)元（植物神經(jīng)節(jié)）、胃組織和腸肌叢中都發(fā)現(xiàn)了 Ml受體； 它們參與唾液腺和胃腸道的分泌。M2受體存在于心臟和平滑肌中，與調(diào)節(jié)心房心肌的收縮 力和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度以及因此與心率有關(guān)。M2受體也存在于胃腸平滑肌以及逼尿肌平滑 肌細(xì)胞及膀胱壁內(nèi)的其它結(jié)構(gòu)上。M3受體是調(diào)節(jié)胃底、膀胱和氣管收縮的主要毒蕈堿性受 體亞型。它們也在包括胃泌酸細(xì)胞的腺胞和血管平滑肌以及逼尿肌平滑肌及膀胱壁內(nèi)其它 結(jié)構(gòu)上表達(dá)。M3受體參與外分泌腺分泌、平滑肌收縮性、嘔吐、瞳孔擴(kuò)張、食物攝取和體重增 加。
[0034] 還已知通過在CSF中分析AChE活性和相關(guān)蛋白水平并使用腦成像技術(shù)，可以估 計(jì)AChEI可以緩解該酶（乙酰膽堿酯酶，AChE)在CNS中活性的程度。據(jù)報(bào)道，這些藥物的 推薦最大劑量水平通常在阿爾茨海默病患者的CNS中僅獲得約35% AChE抑制（AChE蛋白 水平?jīng)]有伴隨性增加 ）（Brannan S et al. ACNP 46th Annual Meeting, Program No. 4. Boca Raton FL, December 10, 2007_"Brannan 2007" ；Farlow M et al AAN Poster 2008; Davidsson P et al Neurosci Lett 2001；300:157-60 ；Amici S et al Mech Ageing Dev 2001;122:2057-62)，并且AChE活性的抑制和認(rèn)知改善顯著相關(guān)（Giacobini et al. J Neural Transm. 2002Jul ； 109 (7-8):1053-65 ；Darreh-Shori T et al, J Neural Trans 2006 ;113:1791-801)，而且，通常為了最大功能性作用，必須獲得較高度的酶阻斷（Jann et al. ,Clin Pharmacokinet. 2002 ;41(10):719-39-"Jann 2002"）。
[0035] 另一方面，當(dāng)通過以皮膚貼劑替代立即釋放片劑來施用AChEI時(shí)，使利斯的明的 劑量翻倍變成臨床可實(shí)現(xiàn)，其通過鈍化峰血液水平減小副作用，顯著地增加患有阿爾茨海 默病的患者中認(rèn)知改善的量，而不會(huì)增加副作用。類似地，在基質(zhì)型片劑中配制的23mg劑 量的多奈哌齊（其傾向于消除每日一次施用后峰藥物濃度的激增并且有利于23mg劑量的 可耐受性施用）在阿爾茨海默?。ˋD)患者中產(chǎn)生了比早期IOmg立即釋放劑量制劑顯著更 大的認(rèn)知益處。（Farlow et al, 2010) 〇
[0036] 由AChEI治療誘發(fā)的頻繁嘔吐和相關(guān)消化系統(tǒng)癥狀的精確原因仍不確定。推測， 它們反映出伴隨AChEI施用而出現(xiàn)的膽堿能受體高度刺激。嘔吐受位于腦基底部的中樞控 制。嘔吐中樞與附近的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)聯(lián)系，該化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)的刺激可導(dǎo)致胃腸不 適如厭食、惡心和嘔吐的抱怨。
[0037] 憑借劑量限制，副作用也抑制了 AChEI治療的功效。在人類認(rèn)知功能障礙的 動(dòng)物模型中的研宄表明乙酰膽堿酯酶抑制和認(rèn)知改善程度之間有直接劑量-反應(yīng)關(guān) 系（Bennett BM et al·，Neuropsychopharmacology. 2007 Mar ;32 (3): 505-513)。關(guān)于 AChEI對(duì)于患有阿爾茨海默病的患者的認(rèn)知和行為癥狀的作用也得出了類似的結(jié)論（Jann 2002 ；ffinblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G, Onofrj M, Sadowsky C, Zechner S1Nagel J1Lane R. Int J Geriatr Psychiatry. 2007May ；22 (5) : 456-67).
[0038] 如上所述，使用AChEI與nsPAChA的組合治療阿爾茨海默型的癡呆（nsPAChA減輕 了 AChEI的外周性膽堿能副作用）或者與naAEA的組合（naAEA減輕了由AChEI引起的惡 心和嘔吐）沒有實(shí)現(xiàn)該方法對(duì)于治療的完全潛在益處。雖然僅采用同時(shí)使用止吐藥比如多 潘立酮等或抗膽堿能藥比如丙胺太林、奧昔布寧、托特羅定等潛在地減輕副作用和由此能 夠使用更高且因此更有效劑量的AChEI，但是在治療阿爾茨海默型性癡呆中其不足以獲得 AChEI的最大治療優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)一步實(shí)施該構(gòu)想將賦予患有這些病癥的個(gè)體進(jìn)一步更大的優(yōu)點(diǎn)。
[0039] 在通過聯(lián)合劑量為目前每日劑量的20 %至200 %的nsPAChA與劑量為單獨(dú)施用時(shí) 所述AChEI的最大耐受劑量的至多4倍的AChEI的組合治療在治療阿爾茨海默型癡呆中獲 得了改善，如WO 2009/120277中公開的。通過這樣的治療，通過伴隨減少同時(shí)發(fā)生的副作 用獲得了 CNS的更高乙酰膽堿酯酶抑制、并且能夠更大地緩解阿爾茨海默型癡呆的癥狀。
[0040] 類似地，WO 2011/034568公開了通過聯(lián)合劑量為目前IR每日劑量的50%到300% 的非抗膽堿能止吐劑與劑量為單獨(dú)施用時(shí)所述AChEI的推薦劑量至多3倍的AChEI的組合 治療獲得了治療阿爾茨海默型癡呆的改善。
[0041] 盡管用IR或ER形式的多至200%目前使用劑量的nsPAChA或與IR形式的多至 300%目前使用劑量的naAEA與AChEI -起獲得了治療阿爾茨海默病患者的實(shí)際進(jìn)展，但是 仍然需要進(jìn)一步提高所述患者中CNS的AChE抑制。
[0042] 來自臨床前研宄的實(shí)質(zhì)性證據(jù)證實(shí)AChEI可以影響已經(jīng)參與阿爾茨海默?。ˋD) 發(fā)病機(jī)理的基本過程，表明這些藥物在人類中可以同時(shí)具有疾病改善和神經(jīng)保護(hù)作用。就 多奈哌齊而言，所述證據(jù)似乎是最強(qiáng)的（綜述在Jacobson and Sabbagh，2008中）。還有 來自阿爾茨海默患者研宄的證據(jù)證實(shí)這些治療可以減緩疾病進(jìn)程。例如Roundtree et al，（2009)報(bào)道了在高等院校的中心在641名阿爾茨海默患者中進(jìn)行的20年回顧性研 宄。在線性模型中，使用更多抗癡呆藥物與進(jìn)行輕微-精神狀態(tài)檢查（MMSE ;p〈0. 0001)、 ADAS-Cog(p <0· 01)、生理性自身維持量表（Physical Self-Maintenance Scale，PMS ; p <0.05)、工具性日常生活活動(dòng)（Instrumental Activities of Daily Living，IADL ;p <0· 0001)和臨床癡呆評(píng)級(jí)盒子組（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB ; p〈〇. 001)測量的下降速率減慢顯著相關(guān)。然而，治療效果的量值小。平均得分的變化率表明 治療患者的評(píng)級(jí)量表降低很?。篗MSE 1分/年，PMS 0. 4分/年，IADL 1. 4分/年，和⑶R-SB 0.6分/年。盡管臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)是顯著的，但是這些治療效果保持適度（Shanks et al,Cholinesterase inhibition:is there evidence for disease-modifying effects ? Curr Med Res Opin，2009,25:2439-46)。
[0043] 在AD動(dòng)物模型中的研宄顯示對(duì)于神經(jīng)保護(hù)具有劑量-反應(yīng)，表明目前用于患者 的劑量對(duì)于疾病改善（即，減慢疾病進(jìn)程）而言太低。例如，Dong et al的研宄（Hongxin Dong, Carla M. Yuede, Carolyn A. Coughlan,Keely M. Murphy, and John G. Csernansky. Effects of Donepezil on Amyloid-'and Synapse Density in the Tg2576Mouse Model of Alzheimer's Disease Brain Res. 2009 December 15 ;1303:169-178)考察了多奈哌齊 在AD的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，AD的Tg2576小鼠模型中的可能神經(jīng)保護(hù)作用。該模型過表達(dá)人 淀粉樣前體蛋白（hAPP)，并且是最好