N-[5-(2-硝基乙基)噻唑-2-基]苯甲酰胺及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的新應(yīng)用，具體是N-[5- (2-硝基乙基)噻唑-2-基]苯甲酰胺 在制備神經(jīng)氣酸酶抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 流感病毒表面有兩種糖蛋白：血凝素（HA)和神經(jīng)氨酸酶（NA)。人感染禽流感，是 由禽流感病毒引起的人類疾病。流感病毒一般可分為A型、B型和C型，其中A型即通常所 說的禽流感，對(duì)人及多種動(dòng)物有致病力。A型流感病毒的抗原變異性最強(qiáng)，常根據(jù)HA和NA 抗原性的不同將其分為16個(gè)HA亞型（H1~H16)和9個(gè)NA亞型（N1~N9)。至今發(fā)現(xiàn)能直 接感染人的禽流感病毒亞型有A5NrH7NpH7NpH7N^H 7NrH9N2和H7N9亞型。其中，高致病性 H5N1亞型于1997年在香港首次發(fā)現(xiàn)能直接感染人類，自2003年7月以來(lái)，該病情呈現(xiàn)前所 未有的暴發(fā)，波及亞洲、北美洲、歐洲和非洲17個(gè)國(guó)家和地區(qū)，造成數(shù)百人感染及死亡，直 接經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)100億美元。2003年3月，荷蘭發(fā)生H7N7型禽流感并波及整個(gè)歐洲，人類 感染者達(dá)83例，不僅造成了人類的傷亡，同時(shí)重創(chuàng)了家禽養(yǎng)殖業(yè)。2009年3月底，墨西哥暴 發(fā)人感染H1N1型豬流感疫情并擴(kuò)散到世界各地，據(jù)世界衛(wèi)生組織于2010年2月26日發(fā)布 的甲型H1N1流感全球情況報(bào)告，至少有213個(gè)國(guó)家和地區(qū)的16226例病人死于這場(chǎng)大流感。 經(jīng)過基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、歐、亞豬流感病毒 基因片段，為幾種不同物種流感病毒的混合毒株，而非單獨(dú)一種豬流感或禽流感病毒。2013 年3月，我國(guó)首次發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感病例，截止2013年12月26日，世界衛(wèi)生組織公布 的H7N9禽流感確診148人，死亡43人。
[0003] 神經(jīng)氨酸酶（NA)抑制劑是抗A型流感病毒的第一線藥物。神經(jīng)氨酸酶（NA)抑 制劑有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等類型化合物，其中Oseltamivir應(yīng)用廣 泛。但研究已發(fā)現(xiàn)一些病毒株對(duì)Oseltamivir產(chǎn)生了耐藥性，因此迫切需要研究新型抗 A型流感病毒藥。中國(guó)專利描述了噻嗪類和魚藤環(huán)丙酰胺作為抗流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑 制劑的應(yīng)用：（1) 4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪鹽的制備方法與醫(yī)藥用途， ZL200910043678. 7, 2010. 8. 18 授權(quán)；（2)4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸 酯及其制備方法與應(yīng)用，21201010225483.7,2012.3.14授權(quán) ；（3)4-烷基-6-芳基-5-乙 酰基-1，3-噻嗪作為制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應(yīng)用，ZL201110077574. 5, 2013. 2. 27授權(quán)；
[4] 魚藤環(huán)丙酰胺及其制備方法與應(yīng)用，ZL201110226848. 2,2013. 3. 20授權(quán)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的N-[5- (2-硝基乙基）噻唑-2-基] 苯甲酰胺及其鹽在制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的N-[5- (2-硝基乙基)噻唑-2-基]苯甲酰胺或其鹽在制備神 經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用：
式中R選自4~C2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基；Y1選自：氫、氘、甲基、乙基、氟、氯 或溴；Y2、Y4選自：氫、氘、甲基或乙基；Y3選自：氟、氯或溴；R1、R5選自：氫、氘、甲基、乙基、 甲氧基、三氟甲基、氟、氯或溴；R2、R4選自：氫、氘、甲基、乙基、硝基或三氟甲基；R3選自：氫、 氘、甲基、乙基、硝基、氟、氯或溴；鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯 磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽。
2. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中式I所示的N-[5- (2-硝基乙基）噻唑-2-基]苯甲 酰胺選自下列化合物：N-[4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-2-甲 氧基苯甲酰胺、N-[4-叔丁基-5-[l-(4-氯苯基）-2_硝基乙基]噻唑-2-基]-2-氯苯 甲酰胺、N- [4-叔丁基-5- [ 1- (4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-4-氯苯甲酰 胺、N- [4-叔丁基-5- [ 1- (4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-2，6-二氯苯甲酰 胺、N-[4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲酰胺、 N-[4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺、N-[4-叔 丁基-5-[1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-3, 5-二硝基苯甲酰胺、、N-[4-叔丁 基-5-[1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-2-甲基-3-硝基苯甲酰胺、N-[4-叔丁 基-5-[1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-2-(三氟甲基）苯甲酰胺、N-[4-叔丁 基-5- [ 1- (4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺N- [4-叔丁 基-5-[1-(2,4-二氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]_2_(三氟甲基)苯甲酰胺、N-[4-叔 丁基-5-[1-(2,4-二氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺、N-[4-叔丁 基-5- [1- (2,4-二氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基]-3, 5-二硝基苯甲酰胺或N- [4-叔 丁基-5_[1-(2,4_二氣苯基）_2_硝基乙基]喔唑_2_基]_2,6_二氣苯甲醜胺。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的N-[5-（2-硝基乙基）噻唑-2-基]苯甲酰胺在制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用：式中R選自：C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基；Y1選自：氫、氘、甲基、乙基、氟、氯或溴；Y2、Y4選自：氫、氘、甲基或乙基；Y3選自：氟、氯或溴；R1、R5選自：氫、氘、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或溴；R2、R4選自：氫、氘、甲基、乙基、硝基或三氟甲基；R3選自：氫、氘、甲基、乙基、硝基、氟、氯或溴。
【IPC分類】A61P31-16, A61K31-426
【公開號(hào)】CN104771398
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410009701
【發(fā)明人】胡艾希, 申坤, 彭俊梅, 伍智林, 劉艾琳, 連雯雯
【申請(qǐng)人】湖南大學(xué)
【公開日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2014年1月9日