用于治療休克的腎上腺素與抗抑郁劑的組合的制作方法
【專利說明】用于治療休克的腎上腺素與抗抑郁劑的組合
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療休克的腎上腺素與抗抑郁劑的新組合。
[0002] 循環(huán)性休克（通常稱為"休克"）是危及生命的醫(yī)療緊急事件，其中身體的器官和 組織沒有接收到足夠的血流量，因而氧水平不足。有三種主要類型的休克：心源性休克、低 血容量性休克和分布性休克。在分布性休克中，可列舉過敏性休克和感染性休克。
[0003] 在休克的癥狀中，可列舉心動過速、低血壓和終末器官灌注不足（poor end-organ perfusion)的征象，例如少尿、意識錯亂或虛弱。
[0004] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療休克的腎上腺素與抗抑郁劑的新組合， 對于休克的緊急治療包括施用腎上腺素。
[0005] 在這些休克中，可列舉過敏性休克。過敏反應(yīng)是一種發(fā)作快、影響許多身體系統(tǒng)并 可能導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。其原因是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因 子，通常是由于免疫反應(yīng)，但有時也由于非免疫學(xué)機制。
[0006] 在免疫學(xué)機制中，免疫球蛋白E(IgE)與抗原結(jié)合。然后抗原結(jié)合的IgE活化肥大 細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的Fe e RI受體（Fe epsilon RI受體）。這導(dǎo)致釋放炎癥介質(zhì)例如 組胺。隨后這些介質(zhì)提高支氣管平滑肌的收縮、引發(fā)血管舒張、提高流體從血管的漏出并引 起心肌抑制（depression)。
[0007] 非免疫學(xué)機制涉及直接引起肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒的物質(zhì)。這些物質(zhì)包 括例如造影劑、青霉素類、阿片樣物質(zhì)的藥劑，溫度（熱或冷）和振動。
[0008] 嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患病率較高且每年急劇提高。例如，在法國，近期的出版物 (Monneret-Vautrin，Rev. Fr. Allerg. Immunol. Clin. 2008,48,171)引述了 1/10, 000 居民 的患病率以及百萬分之一居民的死亡率，從而表明了該問題的嚴(yán)重性。
[0009] 人類觀察和動物研宄的證據(jù)權(quán)衡表明，過敏性休克的主要病理生理特征是靜脈張 力的極大降低和液體外滲造成靜脈回流降低（混合的低血容量性_分布性休克）和心肌功 能抑制。
[0010] 在休克（更特別是過敏反應(yīng)）發(fā)生時，在癥狀出現(xiàn)的幾分鐘內(nèi)注射腎上腺素 (adrenalin，也稱為 epinephrine 或 adrenaline)可以挽救生命（Kemp SF 等 Allergy， 2008,63,1061-1070)。在大多數(shù)情況下，施用腎上腺素將提高血管張力、心肌收縮力和心輸 出量。腎上腺素是公知的對循環(huán)性休克（例如過敏性休克，失血性休克、創(chuàng)傷性休克、感染 性休克、由心臟手術(shù)引起的繼發(fā)性休克和過敏性休克相關(guān)的心血管窘迫（cardiovascular distress)和心臟停博）的緊急治療。
[0011] 然而，這種治療并不總能成功。因此，需要為休克（更特別是過敏性休克）提供新 的且改進的治療。
[0012] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除其他原因外，通過腎上腺素的治療可能會失敗是由于注射 的腎上腺素劑量從注射部位到達體循環(huán)所需的延遲。一致認(rèn)為，在動物和人中，在這種注射 后幾分鐘內(nèi)腎上腺素的血漿水平稍微升高，但是大的升高發(fā)生在延遲約20分鐘后（Simons 等J Allergy Clin Immunol. 2001;108:871-3)。第二個峰的這種延遲似乎歸因于注射部 位的腎上腺素引起的局部血管收縮。
[0013] 因此，本發(fā)明人推定可通過抑制a-1腎上腺素能受體和/或通過由去甲腎上腺素 /單胺轉(zhuǎn)運體抑制腎上腺素捕獲而改善腎上腺素在體循環(huán)中的擴散。
[0014] 此外，在過敏性休克的特定情況下和參與這種類型休克的其他機制中，組胺的釋 放發(fā)揮重要的作用，因為組胺特別地觸發(fā)炎性應(yīng)答。有四種類型的組胺能受體，H1、H2、H3 和H4。Hl組胺能受體（HI-受體或H1R)見于平滑肌和內(nèi)皮上，并且特別地引起過敏性休克 期間支氣管平滑肌收縮、血漿外滲和血管舒張。因此，作用于Hl受體可在過敏性休克的治 療中有利。因此，呈現(xiàn)對數(shù)個或所有參與過敏性休克機制有作用的過敏性休克的治療可極 為有利。
[0015] 兒茶酚胺（例如腎上腺素或去甲腎上腺素）與抗抑郁劑之間的藥物相互作用是 公知的。已知抗抑郁劑增強腎上腺素的升壓作用（參見Boakes A. J等.1973, British Medical Journal，1，311-315 和 Svedmyr，N. 1968, Life Sciences 第 7 卷，第 77-84 頁）〇 [0016] 然而，在這些藥物相互作用的研宄中，腎上腺素和抗抑郁劑被分別施用以重建藥 物的常規(guī)條件（抗抑郁劑的長期治療）：每天多次施用抗抑郁劑數(shù)天后，通過靜脈途徑施用 腎上腺素。
[0017] 另一些研宄處理通過靜脈內(nèi)途徑同時施用的去甲腎上腺素與抗抑郁劑之間的藥 物相互作用（參見 Elonen E 和 Mattila M.J.，1975, Medical Biology 53,238-244 和 Elonen E 等，1974,European Journal of Pharmacology，28,178-188)〇
[0018] 然而，在上述研宄中所述的施用條件并不適用于治療休克，因為該條件需要快速 施用藥物而靜脈內(nèi)途徑不適合這樣的緊急情況。在休克時，應(yīng)該盡可能快地進行注射，最常 見的是由本人或未經(jīng)訓(xùn)練的人員進行。但上述實驗研宄并沒有描述在休克過程中由患者本 人與抗抑郁劑一起施用腎上腺素。此外，在通過靜脈內(nèi)途徑（即直接進入血液）與抗抑郁 劑同時施用腎上腺素的研宄中，不能顯而易見地預(yù)測對通過共施用抗抑郁劑提供的皮下或 肌內(nèi)腎上腺素的血液生物利用速度的任何影響。
[0019] 本發(fā)明的一個目的是提供用于休克的新的且改進的治療，特別是其中腎上腺素從 其注射部位向體循環(huán)擴散的速率提高的改進的治療。
[0020] 本發(fā)明的一個目的是提供用于過敏性休克的新的且改進的治療，特別是其中腎上 腺素從其注射部位向體循環(huán)擴散的速率提高的改進的治療。
[0021] 本發(fā)明的一個目的是提供用于休克的新的治療，其中腎上腺素的生物利用度得到 改進。
[0022] 本發(fā)明的一個目的是提供用于過敏性休克的新的治療，其中腎上腺素的生物利用 度得到改進。
[0023] 本發(fā)明的另一個目的是提供過敏性休克的治療，其作用于參與過敏性休克的數(shù)個 機制。
[0024] 本發(fā)明的另一個目的是提供作用于Hl組胺能受體的對過敏性休克的治療。
[0025] 本發(fā)明的另一個目的是提供可用于治療休克的適用于肌內(nèi)和/或皮下注射的藥 物組合物。
[0026] 本發(fā)明的另一個目的是提供可用于治療過敏性休克的適用于肌內(nèi)和/或皮下注 射的藥物組合物。
[0027] 本發(fā)明的另一個目的是提供可用于治療休克的自動注射裝置。
[0028] 本發(fā)明的另一個目的是提供可用于治療過敏性休克的自動注射裝置。
[0029] 出人意料地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)腎上腺素與抗抑郁劑的組合改善了腎上腺素向體循環(huán) 的擴散，導(dǎo)致了迅速且持久的血漿水平。此外，腎上腺素與抗抑郁劑的組合加速了腎上腺素 向體循環(huán)的擴散和/或阻礙了所釋放的組胺的主要有害作用。
[0030] 優(yōu)選地通過肌內(nèi)或皮下注射施用根據(jù)本發(fā)明的腎上腺素與抗抑郁劑的組合。
[0031] 優(yōu)選地通過肌內(nèi)或皮下途徑一起施用腎上腺素與抗抑郁劑的組合加強了腎上腺 素的作用，因而涉及這兩種活性成分之間的協(xié)同作用。這樣的作用極為有利，因為他們可以 挽救生命。
[0032] 因此，本發(fā)明的一個優(yōu)勢是易于進行腎上腺素與抗抑郁劑的施用。根據(jù)本發(fā)明的 組合的另一個優(yōu)勢是抗抑郁劑在腎上腺素注射部位阻止局部血管收縮的局部作用，這導(dǎo)致 了改善的腎上腺素生物利用度。
[0033] 因此，本發(fā)明允許在肌內(nèi)或皮下注射腎上腺素-抗抑郁劑的組合后的前十分鐘內(nèi) 的改善生物利用度的即用型休克治療的組合。
[0034] 因此，根據(jù)本發(fā)明的組合在用于治療方法包括快速施用腎上腺素的休克中極為有 利，因為它改善了腎上腺素的生物利用度并因此可以挽救生命。
[0035] 因此，本發(fā)明涉及包含腎上腺素和抗抑郁劑的水溶液。
[0036] 腎上腺素（adrenalin或epinephrine)既是激素又是神經(jīng)遞質(zhì)。它屬于兒茶酷胺 的組。本文中使用的腎上腺素是指下式及其可藥用鹽：
[0037]
【主權(quán)項】
1. 包含腎上腺素和抗抑郁劑的水溶液，其中所述抗抑郁劑選自：阿米替林、阿莫沙平、 氧阿米替林、布替林、氯米帕明、地美替林、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、氧米帕明、 洛非帕明、馬普替林、米安色林、美利曲辛、美他帕明、硝沙西平、去甲替林、諾昔替林、哌泊 非嗪、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、安咪奈丁和曲米帕明，或其可藥用鹽之一。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其還包含至少一種防腐劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溶液，其中所述抗抑郁劑是多塞平或其可藥用鹽之一。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的溶液，其中所述溶液中腎上腺素的濃度為 0? 05mg/ml至LOmg/ml〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的溶液，其中所述溶液中所述抗抑郁劑的濃度為 0?lmg/ml至 10mg/ml〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的溶液，其由腎上腺素、抗抑郁劑、氯化鈉、防腐劑 和水組成。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的水溶液，其用于治療休克。
8. 包含腎上腺素和抗抑郁劑的水溶液，其用于治療休克。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項所述的水溶液，其用于治療選自以下的休克：過敏性 休克，失血性休克、創(chuàng)傷性休克、感染性休克、由心臟手術(shù)引起的繼發(fā)性休克和過敏性休克 相關(guān)的心血管窘迫和心臟停博。
10. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的溶液。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其用于治療休克。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述溶液適用于肌內(nèi)注射和/或皮 下注射。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述應(yīng)用的藥物組合物，包括施用0. 05mg至0. 30mg劑量的腎上 腺素。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13中任一項所述應(yīng)用的藥物組合物，包括以0.1 mg至3mg的劑 量施用所述抗抑郁劑。
15. 自動注射裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求10至14中任一項所述的藥物組合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的自動注射裝置，其包含預(yù)填充有根據(jù)權(quán)利要求10至14中 任一項所述的藥物組合物的容器。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的自動注射裝置，其包含兩個容器，其中一個容器預(yù)填充有 腎上腺素的水溶液，另一個容器預(yù)填充有抗抑郁劑的水溶液，并且其中根據(jù)權(quán)利要求10至 14中任一項所述的藥物組合物通過在所述裝置內(nèi)混合兩種溶液而形成。
【專利摘要】本發(fā)明涉及腎上腺素與抗抑郁劑的新組合及其作為藥物組合物用于治療休克的用途。所述藥物組合物將通過注射施用。
【IPC分類】A61K31-165, A61K45-06, A61K31-55, A61K31-335, A61P37-08
【公開號】CN104780916
【申請?zhí)枴緾N201380057617
【發(fā)明人】讓-查爾斯·施瓦茨, 澤維爾·利尼奧, 勞倫特·弗朗索瓦·格拉爾德·朗代, 大衛(wèi)·佩林, 讓娜-馬里·勒孔特
【申請人】生物計劃公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年10月2日
【公告號】CA2887330A1, EP2903607A1, WO2014053579A1