新穎的化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物、它們的制備方法、含有它們的組合物，涉及它們?cè)谥委煾鞣N障 礙、尤其是變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥（例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌癥中的 用途，和作為疫苗佐劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 脊椎動(dòng)物常常受到微生物侵入的威脅，并已經(jīng)進(jìn)化出免疫防御機(jī)制以消除傳染性 病原體。在哺乳動(dòng)物中，這種免疫系統(tǒng)包括兩個(gè)分枝：先天性免疫和獲得性免疫。宿主防御 的第一道防線(xiàn)是由巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞介導(dǎo)的先天性免疫系統(tǒng)。獲得性免疫涉及在感染的 后期消除病原體并且還能夠產(chǎn)生免疫記憶。因?yàn)閮?chǔ)備了大量的具有進(jìn)行過(guò)基因重排的抗原 特異性受體的淋巴細(xì)胞，獲得性免疫是高度特異性的。
[0003] 在哺乳動(dòng)物中對(duì)產(chǎn)生有效先天性免疫應(yīng)答而言的關(guān)鍵是這樣的機(jī)制：其引起對(duì)作 用于細(xì)胞以誘導(dǎo)多種效應(yīng)的干擾素和其它細(xì)胞因子的誘導(dǎo)。在人類(lèi)中，I型干擾素是由染色 體9上的基因編碼的有關(guān)蛋白的家族，且編碼干擾素a (IFNa)的至少13種亞型和干擾素 0 (IFN0)的一種亞型。干擾素最初被描述為能保護(hù)細(xì)胞免遭病毒性感染的物質(zhì) &Lindemann,J.VirusInterference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.ScL7ク57.?7^：J?a)-」?7)。重組IFNa是第一種被批準(zhǔn)的生物治療劑，并且已經(jīng)成為病毒性 感染和癌癥中的重要治療法。除了對(duì)細(xì)胞的直接抗病毒活性之外，還已知干擾素是免疫應(yīng) 答的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑，作用于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞等>1 Tferier 1S Immunology, 2012; 2, 125-35)〇
[0004] Toll-樣受體（TLR)是在人類(lèi)中描述的10種模式識(shí)別受體的家族（fex況7；箏 A,Annu.Rev.歷,及形7.?你，7W-7從)。TLR主要由先天性免疫細(xì)胞表達(dá)，其 中它們的作用是監(jiān)測(cè)環(huán)境的感染跡象，并且，在活化時(shí)，動(dòng)員防御機(jī)制以消除入侵病原體。 由TLR觸發(fā)的早期先天性免疫應(yīng)答限制感染的擴(kuò)散，同時(shí)由它們所誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和 趨化因子引起抗原呈遞細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞的募集和活化。TLR可調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 的性質(zhì)，以通過(guò)樹(shù)突細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放而提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)5： 他己 ?名從不同TLR激動(dòng)劑所觀察到的應(yīng)答的特性取決于所活化 的細(xì)胞類(lèi)型。
[0005] TLR7是TLR亞組（TLR3、7、8和9)的成員之一，位于已特化的細(xì)胞的胞內(nèi)體隔室 中以檢測(cè)非自體核酸。TLR7通過(guò)識(shí)別ssRNA而在抗病毒防御中起到關(guān)鍵性作用 5： 5： ,Science, 2004: 303, 1529-1531;和LundJ.M?等人，PNAS, 2004: 101， 你你-撕似）dLR7在人中具有受限的表達(dá)模式，并主要由B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞（pDC) 表達(dá)，而且較少程度地由單核細(xì)胞表達(dá)。漿細(xì)胞樣DC是淋巴衍生的樹(shù)突細(xì)胞（0.2-0. 8%的 外周血單核細(xì)胞（PBMC))的獨(dú)特群體，它們是主要的產(chǎn)生I型干擾素的細(xì)胞，所述細(xì)胞響應(yīng) 于病毒性感染而分泌高水平的干擾素-a (IFNa)和干擾素-|3 (IFN|3)(Ziw 7-J J/7/w. Rev.Immunol., 2005: 23, 275-306') 〇
[0006] 能刺激先天性免疫應(yīng)答（包括通過(guò)Toll-樣受體而活化I型干擾素和其它細(xì)胞因 子）的小分子化合物的施用，可以成為治療或預(yù)防人類(lèi)疾病的重要策略。已經(jīng)描述了TLR7的小分子激動(dòng)劑，其可以在動(dòng)物中和在人中誘導(dǎo)干擾素a 尤等>1 , J/7/w. TfeK ?從J忍-7幻。TLR7激動(dòng)劑包括咪唑并喹啉化合物諸如咪喹莫特和瑞 喹莫德（resiquimod)、氧代腺嘌呤類(lèi)似物以及核苷類(lèi)似物諸如洛索立賓和7-硫雜-8-氧 代鳥(niǎo)苷，長(zhǎng)期以來(lái)已知它們誘導(dǎo)干擾素a(泛araiedi. J 57, 6621-6626;HedayatM.等人，MedicinalResearchReviews, 2012: 32, 294-325)〇 這類(lèi)免疫調(diào)節(jié)策略具有鑒別可用于治療變應(yīng)性疾病J ,辦?. J 乂 LungCellMol.Physiol.,2006: 290, 1987-995)、、氣臀私Wk{HorcroftN.J.等人，J.Antimicrob.Chemther, 2012: 67, 789-801)、'癌癥{KriegA.,Curr.Oncol.Rep., 勿似.? 6泛人你-效)、其它炎性病癥諸如應(yīng)激性腸病0?如//-他如油？ 5：, 乂，2?? 23,776Y力??之激-W)和作為疫苗佐劑等>1?TrendsMicrobiol. 2002: 10(10 5i//7/7從5^-7)的化合物的潛力。
[0007] 更具體地，變應(yīng)性疾病與針對(duì)變應(yīng)原的偏向Th2的免疫應(yīng)答相關(guān)。Th2應(yīng)答與IgE 水平升高相關(guān)，所述IgE通過(guò)它對(duì)肥大細(xì)胞的作用而促進(jìn)針對(duì)變應(yīng)原的超敏感性，從而導(dǎo) 致可見(jiàn)于例如哮喘和變應(yīng)性鼻炎中的癥狀。在健康個(gè)體中，對(duì)變應(yīng)原的免疫應(yīng)答更平衡， 具有混合的Th2/Thl和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)答。已經(jīng)證明TLR7配體在體外減少Th2細(xì)胞因 子并增加Thl細(xì)胞因子釋放，而且在體內(nèi)變應(yīng)性肺模型中改善Th2-型炎癥應(yīng)答（itoecAs M.J.,PulmonaryPharmacology&Therapeutics, 2011: 24，203-214;FiliL等人， J.All.Clin.Immunol., 2006: 118, 511-517;Tao^A,Chin.Med.J., 2006: 119, 640-648;VanLP.Eur.J.J遞, ￥7, 7沒(méi)似-7你的。因此，TLR7配體具有重新 平衡在變應(yīng)個(gè)體內(nèi)所見(jiàn)的免疫應(yīng)答并導(dǎo)致疾病改變的潛力。使用TLR7激動(dòng)劑的最近臨床 研宄已經(jīng)證實(shí)了TLR7的重復(fù)鼻內(nèi)刺激在具有變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性哮喘的患者中產(chǎn)生針對(duì) 變應(yīng)原的應(yīng)答性的持續(xù)下降Z. Tfespirato/y TfesearcA, iWJ?: iJ, Zeafer B.R.等人，Am.J.Respir.Crit.CareMed_，2012: 185，A4184)。
[0008] 在人干擾素IFNa的新穎小分子誘導(dǎo)物的尋找中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了表征小分子（不 論機(jī)制）的測(cè)定策略（其基于用化合物對(duì)原代人供體細(xì)胞或全血的刺激），并且在本文中公 開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在第一方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物及其鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物或其鹽：
其中： 札是正-C3_6烷基；r2是氫或甲基； R3是氫或cK烷基；m是具有1-4的值的整數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中Ri是正丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中R2是氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中R2是甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中m是具有1、2、3或4的值 的整數(shù)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中m是具有1或3的值的整 數(shù)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中R3是異丙基或乙基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其選自： 2- 丁基-7- (5-(哌嗪-1-基）戊基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺； 2- 丁基-7- (5- (4-異丙基哌嗪-1-基）戊基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺； 2- 丁基-7-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基）戊基）-6-甲基-5片吡咯并[3, 2-J]嘧 啶_4_胺； 2-丁基-7-(5-(4-乙基哌嗪-1-基）戊基）-6-甲基-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺； 2- 丁基-7- (3-(哌嗪-1-基）丙基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺； 2- 丁基-7- (3- (4-乙基哌嗪-1-基）丙基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺；和 2-丁基-7-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基）丁基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物呈藥學(xué)上可接受的鹽的形 式。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物呈游離堿的形式。
11. 一種藥物組合物，其包含如在權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12. -種疫苗組合物，其包含如在權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽，和抗原或抗原組合物。
13. 權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在治療 中使用。
14. 權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在變態(tài) 反應(yīng)性疾病和其它炎性病癥、感染性疾病和癌癥的治療中使用。
15. 權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在變應(yīng) 性鼻炎的治療中使用。
16. 權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在哮喘 的治療中使用。
17. 如在權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備 中的用途，所述藥物用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病和其它炎性病癥、感染性疾病和癌癥。
18. 如在權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備 中的用途，所述藥物用于治療變應(yīng)性鼻炎。
19. 如在權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備 中的用途，所述藥物用于治療哮喘。
20. -種治療變態(tài)反應(yīng)性疾病和其它炎性病癥、感染性疾病和癌癥的方法，所述方法包 括，給有此需要的人對(duì)象施用治療有效量的如在權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21. -種治療變應(yīng)性鼻炎的方法，所述方法包括，給有此需要的人對(duì)象施用治療有效量 的如在權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22. -種治療哮喘的方法，所述方法包括，給有此需要的人對(duì)象施用治療有效量的如在 權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23. -種治療或預(yù)防疾病的方法，所述方法包括，給遭受或易感疾病的人對(duì)象施用疫苗 組合物，所述疫苗組合物包含如在權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，和抗原或抗原組合物。
24. 權(quán)利要求12中定義的疫苗組合物，其用于在治療中使用。
25. -種治療或預(yù)防疾病的方法，所述方法包括：給遭受或易感疾病的人對(duì)象施用如 在權(quán)利要求12中定義的疫苗組合物。
26. 如在權(quán)利要求12中定義的疫苗組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 中。
【專(zhuān)利摘要】式(I)的化合物及其鹽是人干擾素的誘導(dǎo)物：其中R1是正-C3-6烷基；R2是氫或甲基；R3是氫或C1-6烷基，且m是具有1-4的值的整數(shù)。誘導(dǎo)人干擾素的化合物可用于治療多種障礙，例如治療變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥（例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌癥，且也可以用作疫苗佐劑。
【IPC分類(lèi)】A61K31-519
【公開(kāi)號(hào)】CN104780923
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380060291
【發(fā)明人】D.M.科, S.A.史密斯
【申請(qǐng)人】葛蘭素史克有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2013年11月18日
【公告號(hào)】CA2890198A1, EP2922547A1, WO2014081643A1