新穎的化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物、它們的制備方法、含有它們的組合物，涉及它們在治療各種障 礙、尤其是變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥（例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌癥中的 用途，和作為疫苗佐劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 脊椎動物常常受到微生物侵入的威脅，并已經(jīng)進化出免疫防御機制以消除傳染性 病原體。在哺乳動物中，這種免疫系統(tǒng)包括兩個分枝：先天性免疫和獲得性免疫。宿主防御 的第一道防線是由巨噬細胞和樹突細胞介導(dǎo)的先天性免疫系統(tǒng)。獲得性免疫涉及在感染的 后期消除病原體并且還能夠產(chǎn)生免疫記憶。因為儲備了大量的具有進行過基因重排的抗原 特異性受體的淋巴細胞，獲得性免疫是高度特異性的。
[0003] 在哺乳動物中對產(chǎn)生有效先天性免疫應(yīng)答而言的關(guān)鍵是這樣的機制：其引起對作 用于細胞以誘導(dǎo)多種效應(yīng)的干擾素和其它細胞因子的誘導(dǎo)。在人類中，I型干擾素是由染色 體9上的基因編碼的有關(guān)蛋白的家族，且編碼干擾素a (IFNa)的至少13種亞型和干擾素 0 (IFN0)的一種亞型。干擾素最初被描述為能保護細胞免遭病毒性感染的物質(zhì) &Lindemann,J.VirusInterference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.ScL7ク57.?7^：J?a)-」?7)。重組IFNa是第一種被批準的生物治療劑，并且已經(jīng)成為病毒性 感染和癌癥中的重要治療法。除了對細胞的直接抗病毒活性之外，還已知干擾素是免疫應(yīng) 答的強效調(diào)節(jié)劑，作用于免疫系統(tǒng)的細胞等Tferier 1S Immunology, 2012; 2, 125-35)〇
[0004] Toll-樣受體（TLR)是在人類中描述的10種模式識別受體的家族（fex況7；箏 乂，也/W. TfeK歷ocAe?.,及形7.?你，7W-7從hTLR主要由先天性免疫細胞表達，其中 它們的作用是監(jiān)測環(huán)境的感染跡象，并且，在活化時，動員防御機制以消除入侵病原體。由 TLR觸發(fā)的早期先天性免疫應(yīng)答會限制感染的擴散，同時由它們所誘導(dǎo)的促炎細胞因子和 趨化因子引起抗原呈遞細胞、B細胞和T細胞的募集和活化。TLR可調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 的性質(zhì)，以通過樹突細胞活化和細胞因子釋放而提供適當?shù)谋Ｗo5： 他己 ?名從不同TLR激動劑所觀察到的應(yīng)答的特性取決于所活化 的細胞類型。
[0005] TLR7是TLR亞組（TLR3、7、8和9)的成員之一，位于已特化的細胞的胞內(nèi)體隔室 中以檢測非自體核酸。TLR7通過識別ssRNA而在抗病毒防御中起到關(guān)鍵性作用必idWS.S. Science, 2004: 303，1529-1531;和LundJ.M.等人，PNAS, 2004: 101， 你你-5?份切。TLR7在人中具有受限的表達模式，并主要由B細胞和漿細胞樣樹突細胞（pDC) 表達，而且較少程度地由單核細胞表達。漿細胞樣DC是淋巴衍生的樹突細胞（0.2-0. 8%的 外周血單核細胞（PBMC))的獨特群體，它們是主要的產(chǎn)生I型干擾素的細胞，所述細胞響應(yīng) 于病毒性感染而分泌高水平的干擾素-a (IFNa)和干擾素-|3 (IFN|3)(Ziw 7-J J/7/w. Rev.Immunol., 2005: 23, 275-306') 〇
[0006] 能刺激先天性免疫應(yīng)答（包括通過Toll-樣受體而活化I型干擾素和其它細胞因 子）的小分子化合物的施用，可以成為治療或預(yù)防人類疾病的重要策略。已經(jīng)描述了 TLR7 的小分子激動劑，其可以在動物中和在人中誘導(dǎo)干擾素a 尤等>1, J/7/w. TfeK 勿似.?從J忍-76)。TLR7激動劑包括咪唑并喹啉化合物諸如咪喹莫特和瑞 喹莫德（resiquimod)、氧代腺嘌呤類似物以及核苷類似物諸如洛索立賓和7-硫雜-8-氧 代鳥苷，長期以來已知它們誘導(dǎo)干擾素 a (泛araiedi. J 57, 6621-6626;HedayatM.等乂，MedicinalResearchReviews, 2012: 32, 294-325)〇 這類免疫調(diào)節(jié)策略具有鑒別可用于治療變應(yīng)性疾病J等乂，辦?. J 乂 LungCellMol.Physiol., 2006: 290，L987-995~)、、病鶯\&場iQlorcroftN.J.等人，J.Antimicrob.Chemther, 2012: 67, 789-801)、'癌癥{KriegA.,Curr.Oncol.Rep., 2004: 6(2),你-g5)、其它炎性病癥諸如應(yīng)激性腸病0?如//-他如油？ 5：, 23,776Y力??之激-W)和作為疫苗佐劑等>1 ?TrendsMicrobiol. 2002: 10(105i//7/7從5^-7)的化合物的潛力。
[0007] 更具體地，變應(yīng)性疾病與針對變應(yīng)原的偏向Th2的免疫應(yīng)答相關(guān)。Th2應(yīng)答與IgE 水平升高相關(guān)，所述IgE通過它對肥大細胞的作用而促進針對變應(yīng)原的超敏感性，從而導(dǎo) 致可見于例如哮喘和變應(yīng)性鼻炎中的癥狀。在健康個體中，對變應(yīng)原的免疫應(yīng)答更平衡，具 有混合的Th2/Thl和調(diào)節(jié)性T細胞應(yīng)答。已經(jīng)證明TLR7配體在體外減少Th2細胞因子并 增加Thl細胞因子釋放，而且在體內(nèi)變應(yīng)性肺模型中改善Th2-型炎癥應(yīng)答必yecAs U , PulmonaryPharmacology&Therapeutics, 2011: 24，203-214;FiliL等乂，J. All.Clin.Immunol.，2006: 118，511-517;Tao等人，Chin.Med.J.，2006: 119, 640-648;VanLP.Eur.J.J遞, ￥7, 7沒似-7你辦。因此，TLR7 配體具有重新 平衡在變應(yīng)個體內(nèi)所見的免疫應(yīng)答并導(dǎo)致疾病改變的潛力。使用TLR7激動劑的最近臨床 研宄已經(jīng)證實了 TLR7的重復(fù)鼻內(nèi)刺激在具有變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性哮喘的患者中產(chǎn)生針對 變應(yīng)原的應(yīng)答性的持續(xù)下降Z. Tfespirato/y TfesearcA, iWJ?: iJ, Zeafer B.R.等人，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，2012: 185，A4184)。
[0008] 在人干擾素IFNa的新穎小分子誘導(dǎo)物的尋找中，已經(jīng)開發(fā)出了表征小分子（不 論機制）的測定策略（其基于用化合物對原代人供體細胞或全血的刺激），并且在本文中公 開。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在第一方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物及其鹽：
【主權(quán)項】
1. 式（I)的化合物或其鹽：
其中： 札是正-C3_6烷基；r2是氫或甲基； R3是氫或cK烷基；m是具有0-3的值的整數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中Ri是正丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中R2是氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項所述的化合物或其鹽，其中m是具有0或1的值的整 數(shù)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項所述的化合物或其鹽，其中R3是異丙基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其選自： 2- 丁基-7- (3-(哌啶-4-基）丙基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺； 2- 丁基-7- (3- (1-異丙基哌啶-4-基）丙基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺；和 2- 丁基-7-(2-(哌啶-4-基）乙基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項所述的化合物，所述化合物呈藥學(xué)上可接受的鹽的形 式。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項所述的化合物，所述化合物呈游離堿的形式。
9. 一種藥物組合物，其包含如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10. -種疫苗組合物，其包含如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽，和抗原或抗原組合物。
11. 權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在治療 中使用。
12. 權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在變態(tài) 反應(yīng)性疾病和其它炎性病癥、感染性疾病和癌癥的治療中使用。
13. 權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在變應(yīng) 性鼻炎的治療中使用。
14. 權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在哮喘 的治療中使用。
15. 如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備 中的用途，所述藥物用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病和其它炎性病癥、感染性疾病和癌癥。
16. 如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備 中的用途，所述藥物用于治療變應(yīng)性鼻炎。
17. 如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備 中的用途，所述藥物用于治療哮喘。
18. -種治療變態(tài)反應(yīng)性疾病和其它炎性病癥、感染性疾病和癌癥的方法，所述方法包 括，給有此需要的人對象施用治療有效量的如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 一種治療變應(yīng)性鼻炎的方法，所述方法包括，給有此需要的人對象施用治療有效量 的如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20. -種治療哮喘的方法，所述方法包括，給有此需要的人對象施用治療有效量的如在 權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21. -種治療或預(yù)防疾病的方法，所述方法包括，給遭受或易感疾病的人對象施用疫苗 組合物，所述疫苗組合物包含如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，和抗原或抗原組合物。
22. 權(quán)利要求10中定義的疫苗組合物，其用于在治療中使用。
23. -種治療或預(yù)防疾病的方法，所述方法包括，給遭受或易感疾病的人對象施用如在 權(quán)利要求10中定義的疫苗組合物。
24. 如在權(quán)利要求10中定義的疫苗組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 中。
【專利摘要】式(I)的化合物及其鹽是人干擾素的誘導(dǎo)物：其中R1是正-C3-6烷基；R2是氫或甲基；R3是氫或C1-6烷基，且m是具有0-3的值的整數(shù)。誘導(dǎo)人干擾素的化合物可用于治療多種障礙，例如治療變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥（例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌癥，且也可以用作疫苗佐劑。
【IPC分類】A61K31-519
【公開號】CN104780924
【申請?zhí)枴緾N201380060298
【發(fā)明人】D.M.科, S.A.史密斯
【申請人】葛蘭素史克有限責(zé)任公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年11月18日
【公告號】CA2890201A1, EP2922550A1, US20150266883, WO2014081644A1