一種提高難溶性藥物伊拉地平溶出度的藥物組合物制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及使用固體分散技術(shù)、微粉化技術(shù)改善難溶性 藥物伊拉地平的生物利用度的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊拉地平是一種新型的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。伊拉地平由瑞士山道士 (Sandoz)公司開發(fā)，1989年2月由英國(guó)汽巴-嘉基（Ciba-Geigy)公司首次推上市場(chǎng)。伊 拉地平通過擴(kuò)張血管，減少周圍血管阻力，增加冠脈血流量，改善心肌供氧功能而達(dá)到降低 血壓的目的。伊拉地平具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，而無心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心 動(dòng)過速。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，通過維持 或恢復(fù)左心室內(nèi)皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞痛及充血性心力衰竭病人的 運(yùn)動(dòng)量，在治療高血壓的同時(shí)，對(duì)心臟有保護(hù)作用。伊拉地平能增加鈉離子和水的排泄，有 利尿作用，能擴(kuò)張腎輸出動(dòng)脈和輸出動(dòng)脈，減少腎毛細(xì)血管壓，對(duì)腎有保護(hù)作用。本化合物 難溶于水，其溶解度在pH 2~12之間不具有pH依賴性。丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在水 中幾乎不溶，溶于乙酸乙酯，易溶于苯、甲醇。由于難溶于水，伊拉地平存在溶出困難、嚴(yán)重 影響了本品的生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于通過制劑方法，改善伊拉地平的溶出度，提高伊拉地平的生物 利用度。為實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明公開了如下的技術(shù)方案：
[0004] 將伊拉地平中加入水溶性載體材料，選自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、 乳糖、甘露醇、蔗糖中的一種或幾種，按伊拉地平與載體質(zhì)量比為1:1~50混合，采用球磨 機(jī)或研缽，研磨制成伊拉地平分散體；與適當(dāng)?shù)南♂寗⒄澈蟿?、崩解劑中一種或幾種進(jìn)行 混合即可。
[0005] 將在伊拉地平中加入0~1. 5%輔料，混勻，置粉碎機(jī)粉碎，即得粒徑10-lOOum， 其中輔料選自乳糖、蔗糖、滑石粉或硬脂酸鎂。經(jīng)粉碎后伊拉地平粒徑為l〇-l〇〇um，優(yōu)選 10-50um ;與適宜的稀釋劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾種進(jìn)行混合、制粒、制成片劑或裝入 膠囊。
[0006] 本發(fā)明通過將伊拉地平微粉化，降低伊拉地平的粒度，增大藥物比表面積，與外界 環(huán)境接觸的面積越大，藥物溶解越容易；或伊拉地平和親水性非聚合物或水溶性輔料混合、 研磨，在，又使其周圍被大量的載體包括親水性非聚合物或水溶性輔料包圍，從而使降低粒 度的伊拉地平顆粒一方面不容易重新聚集即保證了伊拉地平的高度分散性，為伊拉地平的 加快溶出與吸收提供條件的同時(shí)，更主要地是，另一方面可提高難溶性伊拉地平的可潤(rùn)濕 性，具體地，當(dāng)其遇胃腸液后，包覆在伊拉地平外面的載體材料因具有水易溶性或親水性， 可使伊拉地平很快被潤(rùn)濕，而能夠迅速在體內(nèi)溶解與吸收，從而達(dá)到提高其生物利用度的 目的；優(yōu)選為帶有多個(gè)羥基的輔料如糖類和醇類物質(zhì)時(shí)，伊拉地平還會(huì)和其形成氫鍵而進(jìn) 一步增強(qiáng)伊拉地平的溶出。
[0007] 本發(fā)明的本發(fā)明的優(yōu)越性在于：
[0008] (1)本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)便，成本低，簡(jiǎn)單實(shí)用，便于推廣。與傳統(tǒng)的典型工藝相比， 采用由本發(fā)明方法制備的伊拉地平分散體制得的制劑體外溶出快速，生物利用度高，在10 分鐘的時(shí)候伊拉地平最高可有80%的溶出，在20分鐘的時(shí)候伊拉地平最高可有98%的溶 出。
[0009] (2)無有機(jī)溶劑殘留，無需對(duì)制劑進(jìn)行殘留監(jiān)測(cè)，增加了制劑安全性。
[0010] (3)本發(fā)明方法制備得到的伊拉地平固體分散體流動(dòng)性好、可壓性好，穩(wěn)定性好， 適合制備固體制劑如顆粒劑或片劑。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 實(shí)施例1
[0012] (1)將伊拉地平過200目篩，將乳糖干燥過200目篩，備用；
[0013] (2)將伊拉地平2g和18g乳糖混合均勻；
[0014] (3)將混合均勻后的物料利用研缽充分研磨1小時(shí)以上，過200目篩得伊拉地平固 體分散體；
[0015] (4)取伊拉地平固體分散體粉末10g，6g微晶纖維素，0.5g羧甲基淀粉鈉，用5% PVPK3tl水溶液制粒，40°C干燥整粒后，加入助流劑0. 05g硬脂酸鎂，混合均勻后，填裝于3號(hào) 膠囊中（200粒）。
[0016] 實(shí)施例2
[0017] (1)將伊拉地平過200目篩，將甘露醇干燥過200目篩，備用；
[0018] (2)將伊拉地平2g和18g甘露醇混合均勻；
[0019] (3)將混合均勻后的物料利用研缽充分研磨1小時(shí)以上，過200目篩得伊拉地平固 體分散體；
[0020] (4)取伊拉地平固體分散體粉末l〇g，6g乳糖，0. 35g羧甲基淀粉鈉，用10% PVPK3tl 水溶液制粒，40°C干燥整粒后，加入助流劑0. 05g硬脂酸鎂，混合均勻后，填裝于3號(hào)膠囊中 (200 粒）。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] (1)將伊拉地平過200目篩，將蔗糖干燥過200目篩，備用；
[0023] (2)將伊拉地平2g和18g蔗糖混合均勻；
[0024] (3)將混合均勻后的物料利用研缽充分研磨1小時(shí)以上，過200目篩得伊拉地平固 體分散體；
[0025] (4)取伊拉地平固體分散體粉末10g，6g微晶纖維素，0. 5g羧甲基淀粉鈉，用3% PVPK3tl水溶液制粒，40°C干燥整粒后，加入助流劑0.05g微粉硅膠，混合均勻后，用Φ = 5mm 沖頭壓片（200片）。
[0026] 實(shí)施例4
[0027] (1)將伊拉地平置氣流粉碎機(jī)粉碎后，測(cè)得伊拉地平粒徑（D5Cl15um，D 9(l30um);
[0028] (2)取微粉后伊拉地平lg，稀釋劑15g乳糖，崩解劑0.5g羧甲基淀粉鈉混合均勻 后；
[0029] (3)用5% PVPK3tl水溶液制粒，40°C干燥，整粒后，加入助流劑0. 05g硬脂酸鎂，混 合均勻后，用Φ = 5mm沖頭壓片（200片）。
[0030] 實(shí)施例5
[0031] (1)將伊拉地平置氣流粉碎機(jī)粉碎后，測(cè)得伊拉地平粒徑（D5Cl18um，D 9(l35um);
[0032] (2)取微粉后伊拉地平lg，稀釋劑15g蔗糖，崩解劑0.5g羧甲基淀粉鈉混合均勻 后；
[0033] (3)用3% PVPK3tl水溶液制粒，40°C干燥，整粒后，加入助流劑0. 05g微粉硅膠，混 合均勻后，用Φ = 5mm沖頭壓片（200片）。
[0034] 實(shí)施例6
[0035] (1)將伊拉地平置氣流粉碎機(jī)粉碎后，測(cè)得伊拉地平粒徑（D5Cl19um，D 9(l32um);
[0036] (2)取微粉后伊拉地平lg，稀釋劑15g甘露醇，崩解劑0. 5gPVPP混合均勻后；
[0037] (3)用5% PVPK3tl水溶液制粒，40°C干燥，整粒后，加入助流劑0. 05g微粉硅膠，混 合均勻后，填裝于3號(hào)膠囊中（200粒）。
[0038] 實(shí)施例7
[0039] (1)將伊拉地平置氣流粉碎機(jī)粉碎后，測(cè)得伊拉地平粒徑（D5Cl17um，D 9(l33um);
[0040] ⑵將蔗糖干燥過200目篩，備用；
[0041] (3)將微粉后伊拉地平2g和18g蔗糖混合均勻后，利用研缽充分研磨1小時(shí)以上， 過200目篩得伊拉地平固體分散體；
[0042] (4)取伊拉地平固體分散體粉末10g，6g甘露醇，0· 5gCMS-Na，用3 % PVPK3tl水溶 液制粒，40°C干燥整粒后，加入助流劑0. 05g微粉硅膠，混合均勻后，用Φ = 5_沖頭壓片 (200 片）。
[0043] 實(shí)施例8
[0044] 伊拉地平2g和18g蔗糖混合均勻后，加入0. 5g CMS-Na，用3% PVPK3tl水溶液制 粒，40°C干燥整粒后，加入助流劑0.05g微粉硅膠，混合均勻后，用Φ = 5mm沖頭壓片（200 片
[0045] 實(shí)施例9
[0046] 溶出度考察
[0047] 將實(shí)施例1-8制得的樣品與市售片伊拉地平片進(jìn)行溶出度測(cè)定。
[0048] 測(cè)定條件：樣品各6片/粒，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010版附錄XC第二法）， 以0. 1 %月桂基二甲基氧化胺水溶液900ml，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作，分別于5、10、15和30 分鐘取樣測(cè)定，結(jié)果如表1所示。
[0049] 表1實(shí)施例1-8樣品與市售片溶出度測(cè)定結(jié)果比較
[0050]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高難溶性藥物伊拉地平溶出度的藥物組合物制備方法，其特征在于，采用固 體分散體技術(shù)、微粉化技術(shù)制備伊拉地平組合物，提高伊拉地平溶出度； 所述的固體分散體技術(shù)中，將伊拉地平中加入水溶性載體材料，采用研磨法制成伊拉 地平固體分散體，其中，所述伊拉地平與載體質(zhì)量比為1:1~50,所述的水溶性載體材料選 自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一種或幾種； 所述的微粉化技術(shù)中，在伊拉地平中加入〇~1. 5%輔料，混勻，置粉碎機(jī)粉碎，即得粒 徑IO-IOOum，其中輔料選自乳糖、蔗糖、滑石粉或硬脂酸鎂。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固體分散技術(shù)制備伊拉地平固體 分散體包括步驟，稱取處方量的伊拉地平與載體材料混勻，置研磨設(shè)備中，充分研磨后，過 篩即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微粉化技術(shù)法制備伊拉地平固體 分散體，經(jīng)粉碎后伊拉地平粒徑為l-l〇〇um，優(yōu)選10-50um。
4. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中的稀釋劑選自：乳糖、甘露醇，微晶纖維素，羥 丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；粘合劑選自：水，乙醇，淀粉漿，糖漿，PVP溶 液，羥丙基甲基纖維素溶液中的一種或幾種；崩解劑選自：PVPP，CMS-Na，L-HPC，微晶纖維 素，海藻酸，海藻酸鈉的一種或幾種；潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或 幾種。
5. 權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中的藥物組合物為片劑、膠囊或顆粒劑的 口服固體制劑。
6. 權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行： (a) 將伊拉地平采用微粉化技術(shù)處理，控制粒徑在10 ym-50 ym ; (b) 將微粉化后的伊拉地平與稀釋劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾種進(jìn)行混合，制顆 粒； (c) 將顆粒與潤(rùn)滑劑或崩解劑中的一種或兩種進(jìn)行混合，制成顆粒劑、壓片制成片劑或 者裝膠囊。
7. 權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行： (a) 將伊拉地平經(jīng)研磨處理后的固體分散體，與稀釋劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾種 進(jìn)行混合，制顆粒； (b) 將顆粒與潤(rùn)滑劑或崩解劑一種或兩種進(jìn)行混合，制成顆粒劑、壓片制成片劑或者裝 膠囊。
8. 權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行： (a) 將伊拉地平經(jīng)研磨處理后，與水溶性載體研磨處理后得到的固體分散體，與稀釋 劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾種進(jìn)行混合，制顆粒； (b) 將顆粒與潤(rùn)滑劑或崩解劑一種或兩種進(jìn)行混合，制成顆粒劑、壓片制成片劑或者裝 膠囊。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種提高難溶性藥物伊拉地平溶出度的藥物組合物，本藥物組合物可以有效地提高伊拉地平的溶出度。通過固體分散技術(shù)、以及微粉化技術(shù)與藥學(xué)上可以接受的稀釋劑或載體，制備伊拉地平固體制劑，例如片劑，使難溶性的伊拉地平很快的從制劑中釋放，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶出度高，有利于增加伊拉地平在人體內(nèi)的吸收，有效提高生物利用度，并且易于制備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P9-12, A61P9-10, A61K47-34, A61K31-4439, A61K47-32, A61K47-26
【公開號(hào)】CN104784181
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510136380
【發(fā)明人】何勇, 楊賢龍, 馮栓, 張亮亮, 高永好
【申請(qǐng)人】合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年3月26日