一種藥物共載復(fù)合物、膠束及膠束的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高分子藥物領(lǐng)域，特別涉及一種藥物共載復(fù)合物、膠束及膠束的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿霉素（DOX)又名羥柔紅霉素，是一種常見的蒽醌抗生素，主要用于惡性腫瘤治 療。阿霉素具有高毒性和良好的溶解性，已成為治療急性白血病、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤 的藥物，在臨床上有廣泛的應(yīng)用。但是，由于阿霉素的生物半衰期短，并且具有非特異性分 布等特點(diǎn)限制了其有效的使用。此外，阿霉素的毒副作用（如心肌損害、抑制骨髓生長、弓丨 起脫發(fā)等）限制了其在惡性腫瘤治療的劑量。
[0003] 為了提高藥效，高分子材料經(jīng)常用來作為藥物輸送的載體。近期迅速發(fā)展起來的 是微米和納米尺度的高分子載體，如：膠束、囊泡和納米顆粒等，這類高分子載體可有效的 將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應(yīng)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放。如專利號(hào) 為200810050407. X的中國專利公開了一種高分子鍵合阿霉素藥、其納米膠囊及其制備方 法，其中，制備的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素鍵合藥是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的 羧基與阿霉素的氨基縮合形成共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)阿霉素?fù)?dān)載的。
[0004] 目前，已有多種利用聚合物載體物理擔(dān)載抗癌藥物的方式進(jìn)入臨床研宄，少數(shù)已 經(jīng)上市，如利用脂質(zhì)體擔(dān)載阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在現(xiàn) 有抗癌藥物中，只有少數(shù)如Doxil是以物理擔(dān)載方式制備的阿霉素藥物，并且利用其他載 體以靜電相互作用的方式擔(dān)載阿霉素的研宄較少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物共載復(fù)合物、膠束及膠束的制備方法， 該復(fù)合物實(shí)現(xiàn)藥物共載、具有良好的生物相容性，且能夠直接通過肺部給藥的途徑用于肺 轉(zhuǎn)移瘤的治療。
[0006] 本發(fā)明提供了一種藥物共載復(fù)合物，由順鉑、阿霉素和多臂共聚物復(fù)合而成，所述 多臂共聚物具有式I結(jié)構(gòu)：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物共載復(fù)合物，由順銷、阿霉素和多臂共聚物復(fù)合而成，所述多臂共聚物具有 式I結(jié)構(gòu)：
式I中，所述R為-C&COOH或-C&C&COOH; a> 1;b> 1 ;5《P《200 ;20《q《250。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物共載復(fù)合物，其特征在于，所述多臂共聚物與順銷中Pt 的質(zhì)量比小于15。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物共載復(fù)合物，其特征在于，所述多臂共聚物與阿霉素的 質(zhì)量比小于20。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物共載復(fù)合物，其特征在于，所述多臂共聚物與順銷中Pt 的質(zhì)量比大于0. 5且小于15 ; 所述多臂共聚物與阿霉素的質(zhì)量比大于0. 5且小于20。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物共載復(fù)合物，其特征在于，所述多臂共聚物的制備方法 包括W下步驟： 將聚己締亞胺、聚己二醇和氨基酸N-駿基環(huán)內(nèi)酸酢混合反應(yīng)，脫保護(hù)，得到多臂共聚 物； 所述氨基酸N-駿基環(huán)內(nèi)酸酢為谷氨酸N-駿基環(huán)內(nèi)酸酢或天冬氨酸N-駿基環(huán)內(nèi)酸酢； 所述聚己締亞胺具有式II結(jié)構(gòu)；
m和n為聚合度；所述聚己締亞胺的數(shù)均分子量為300~35000Da。
6. -種藥物共載復(fù)合物膠束，包括權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的藥物共載復(fù)合物和 水性介質(zhì)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物共載復(fù)合物膠束，其特征在于，所述水性介質(zhì)包括蒸饋 水、生理鹽水、緩沖溶液、組織培養(yǎng)液或體液。
8. -種藥物共載復(fù)合物膠束的制備方法，包括W下步驟： 將順銷、阿霉素和具有式I結(jié)構(gòu)的多臂共聚物在水性介質(zhì)中復(fù)合，得到藥物共載復(fù)合 物膠束；
式I中，R為-C&COOH或-C&C&COOH;a> 1;b> 1 ;5《p《200 ;20《q《250。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述多臂共聚物與順銷中Pt的質(zhì)量 比大于0. 5小于15。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述多臂共聚物與阿霉素的質(zhì)量比 大于0. 5小于20。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種藥物共載復(fù)合物、膠束及膠束的制備方法，藥物共載復(fù)合物由順鉑、阿霉素和多臂共聚物復(fù)合而成，多臂共聚物具有式I結(jié)構(gòu)。該藥物共載復(fù)合物在水性介質(zhì)中形成膠束，多臂共聚物中PEG嵌段處于膠束的外核，多臂共聚物中聚谷氨酸嵌段或天冬氨酸嵌段處于膠束的內(nèi)核，順鉑和阿霉素處于這兩部分中間受到保護(hù)，使其穩(wěn)定性較好，不會(huì)發(fā)生突然釋放現(xiàn)象。另外，順鉑與多臂共聚物的羧基發(fā)生配位，具有交聯(lián)作用，增加了膠束的穩(wěn)定性；在腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞周圍，阿霉素和順鉑可以快速釋放并發(fā)揮藥效，從而提高藥物療效，降低毒副作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥物共載復(fù)合物經(jīng)肺部直接給藥治療鼠黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移癌時(shí)，具有良好的抑制腫瘤生長的效果。
【IPC分類】A61K47-34, A61K31-704, A61P35-04, A61K33-24, A61P35-00, A61K9-107, A61K47-48
【公開號(hào)】CN104784700
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510226344
【發(fā)明人】田華雨, 徐彩娜, 陳學(xué)思, 王萍, 郭兆培, 焦自學(xué)
【申請(qǐng)人】中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年5月6日