硫酸卷曲霉素粉針劑制備工藝及含量測(cè)定方法及應(yīng)用
【專利說明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是硫酸卷曲霉素粉針劑及其含量的測(cè)定方法和應(yīng)用。
[0002] 技術(shù)背景： 硫酸卷曲霉素是卷曲鏈霉菌的代謝產(chǎn)物，它是一種堿性水溶性多肽類抗生素藥物，對(duì) 革蘭氏陰性菌和陽性菌均有抑制作用，其作用機(jī)理是通過抑制結(jié)核桿菌的生長、阻礙細(xì)菌 蛋白質(zhì)的合成，而達(dá)到抗結(jié)核作用，臨床主要用于治療肺結(jié)核及耐藥性結(jié)核桿菌感染，特別 對(duì)空洞型肺結(jié)核閉合速度快、副作用小、毒性低，是控制耐藥性結(jié)核病較有效的抗生素，在 其臨床療效的確切性和用藥的安全性，被認(rèn)為是21世紀(jì)替代鏈霉素的首選藥物。1990、 1995及2000年均列入《中國藥典》。卷曲霉素與鏈霉素類藥物呈現(xiàn)單向交叉耐藥特性，肌 內(nèi)注射后局部容易出現(xiàn)硬結(jié)、疼痛等毒副作用，限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用，解決這一問 題已成為急需。
[0003]

【發(fā)明內(nèi)容】
： 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提出一種可避免了注射部位的硬結(jié)、疼痛，減少了患 者痛苦，患者易于接受的硫酸卷曲霉素粉針劑及其含量的測(cè)定方法和應(yīng)用。硫酸卷曲霉素 粉針劑的制備方法是：稱取處方量的硫酸卷曲霉素，進(jìn)行無菌分裝，分裝條件確定為溫度應(yīng) 控制在20~24°C，相對(duì)濕度30~55%。
[0004] 所述硫酸卷曲霉素粉針劑的含量測(cè)定方法，所用儀器：高效液相色譜儀由日本島 津SPD-lOAvp型紫外檢測(cè)器、LC-lOATvp型泵及浙江大學(xué)N2010色譜工作站組成，色譜柱： DiamonsilODS柱（250mnT4. 6mm，5m);試藥：硫酸對(duì)照品卷曲霉素對(duì)照品、硫酸卷曲霉 素注射液（自制）；注射用硫酸卷曲霉素（自制）；色譜純甲醇、乙腈；冰醋酸，己烷磺酸鈉。 色譜及檢測(cè)條件，流動(dòng)相：〇. 0161mol/L己烷磺酸鈉一甲醇一乙腈一冰醋酸（60 :25 :25 : 2);流速I.Oml?min;檢測(cè)波長：254nm;進(jìn)樣量：20ii1。在上述色譜條件下，理論板數(shù)按卷 曲霉素峰計(jì)算不低于1000。卷曲霉素I峰和卷曲霉素II峰的分離度大于1. 5 ; a、pH值對(duì)硫酸卷曲霉素注射液降解反應(yīng)的影響，用pH值分別為3. 50、4.30、4. 76、 5. 54、6. 35、6. 80、8. 10的枸櫞酸緩沖液配制藥物溶液，置于KKTC的恒溫水中，在不同的 時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取樣，加水稀釋成60iig*ml的溶液，取20ill注入液相色譜儀，測(cè)定卷曲霉素 的含量； b、 溫度對(duì)硫酸卷曲霉素注射液降解反應(yīng)的影響，用pH值為6. 3的枸櫞酸緩沖液配制 藥物溶液，制備樣品。分別置于30°C、40°C、50°C、60°C和70°C的恒溫水浴中。于不同時(shí) 間點(diǎn)取樣。加水稀釋成60iig*ml的溶液，取20ill注人液相色譜儀，測(cè)定卷曲霉素的含量。
[0005] 硫酸卷曲霉素粉針劑靜脈滴注用于治療肺結(jié)核及耐藥性結(jié)核桿菌感染。本發(fā)明 涉及的粉針穩(wěn)定性高、無輔料、制劑更安全、工藝簡單，適合大批量生產(chǎn)要求；靜脈滴注卷 曲霉素可避免患者注射部位的硬結(jié)、疼痛，減少了患者痛苦，患者易于接受；臨床研究在毒 理實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，使用靜滴硫酸卷曲霉素聯(lián)合其它結(jié)核藥物治療復(fù)治肺結(jié)核痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá) 83. 33%，肌注組痰菌陰轉(zhuǎn)率為80. 82%，表明硫酸卷曲霉素靜脈滴注治療復(fù)治菌陽肺結(jié)核效 果肯定，與肌內(nèi)注射應(yīng)用同樣有效，是治療結(jié)核病的更好選擇。
[0006]
【具體實(shí)施方式】： 本發(fā)明的一個(gè)最佳實(shí)施例，稱取硫酸卷曲霉素75g，溫度應(yīng)控制在22°C，相對(duì)濕度45%， 無菌分裝成100支。制水、洗瓶滅菌干燥、膠塞滅菌干燥、無菌分裝、壓蓋、包裝。本發(fā)明為 無菌分裝產(chǎn)品，物料流動(dòng)性的好壞，直接影響產(chǎn)品的裝量差異，而物料的干濕程度又直接影 響產(chǎn)品的流動(dòng)性，因此，為保證產(chǎn)品的質(zhì)量，在分裝產(chǎn)品時(shí)，將本品的分裝條件確定為溫度 應(yīng)控制在20~24°C，相對(duì)濕度30~55%。
[0007]a、pH值對(duì)硫酸卷曲霉素注射液降解反應(yīng)的影響，注射用硫酸卷曲霉素與硫酸卷 曲注射液在不同PH值和溫度下穩(wěn)定性的比較。
[0008] 材料與方法 儀器與試藥 儀器：高效液相色譜儀由日本島津SPD-10AVP型紫外檢測(cè)器、LC-lOATvp型泵及浙江大 學(xué)N2010色譜工作站組成：色譜柱：DiamonsilODS柱（250mm~4.6mm，5m)。
[0009] 試藥：硫Ife對(duì)照品卷曲霉素對(duì)照品、硫Ife卷曲霉素注射液（自制）；注射用硫Ife卷 曲霉素；色譜純甲醇、乙腈；冰醋酸，己烷磺酸鈉。
[0010] 色譜及檢測(cè)條件 流動(dòng)相：0.0161mol/L己烷磺酸鈉一甲醇一乙腈一冰醋酸（60 :25 :25 :2);流速I.Oml?min;檢測(cè)波長：254nm;進(jìn)樣量：20ii1。在上述色譜條件下，理論板數(shù)按卷曲霉素I 峰計(jì)算不低于1〇〇〇。卷曲霉素I峰和卷曲霉素II峰的分離度大于1. 5。
[0011] pH值對(duì)硫酸卷曲霉素注射液降解反應(yīng)的影響 用pH值分別為3. 50、4. 30、4. 76、5. 54、6. 35、6. 80、8. 10的枸櫞酸緩沖液配制藥物溶 液。置于KKTC的恒溫水浴中。在不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取樣，加水稀釋成eOiigml的溶液。 取20iU注入液相色譜儀，測(cè)定卷曲霉素I的含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下： 樣品不同PH值的考察
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種硫酸卷曲霉素粉針劑的制備方法，其特征在于：稱取處方量的硫酸卷曲霉素， 進(jìn)行無菌分裝，分裝條件確定為溫度應(yīng)控制在20~24°C，相對(duì)濕度30~55%。
2. -種如權(quán)利要求1所述硫酸卷曲霉素粉針劑的含量測(cè)定方法，其特征在于：所用 儀器：高效液相色譜儀由日本島津SPD-lOAvp型紫外檢測(cè)器、LC-lOATvp型泵及浙江大學(xué) N2010色譜工作站組成，色譜柱：Diamonsil ODS柱（250 mnT4. 6mm，5 m);試藥：硫酸對(duì)照 品卷曲霉素對(duì)照品、硫酸卷曲霉素注射液（自制）；注射用硫酸卷曲霉素（自制）；色譜純甲 醇、乙腈；冰醋酸，己烷磺酸鈉。色譜及檢測(cè)條件，流動(dòng)相：0.0161 mol / L己烷磺酸鈉一甲 醇一乙腈一冰醋酸（60 :25 :25 :2);流速1.0 ml .min ;檢測(cè)波長：254nm ;進(jìn)樣量：20iil。在 上述色譜條件下，理論板數(shù)按卷曲霉素峰計(jì)算不低于1000。卷曲霉素I峰和卷曲霉素II峰 的分尚度>1. 5 ; a、 pH值對(duì)硫酸卷曲霉素注射液降解反應(yīng)的影響，用pH值分別為3. 50、4.30、4. 76、 5. 54、6. 35、6. 80、8. 10的枸櫞酸緩沖液配制藥物溶液，置于KKTC的恒溫水中，在不同的 時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取樣，加水稀釋成60 ii gml的溶液，取20 ii 1注入液相色譜儀，測(cè)定卷曲霉素的 含量； b、 溫度對(duì)硫酸卷曲霉素注射液降解反應(yīng)的影響，用pH值為6. 3的枸櫞酸緩沖液配制 藥物溶液，制備樣品。分別置于30°C、40°C、50°C、60°C和70°C的恒溫水浴中。于不同時(shí) 間點(diǎn)取樣。加水稀釋成60 ii gml的溶液，取20 ill注人液相色譜儀，測(cè)定卷曲霉素的含量。
3. 如權(quán)利要求1所述硫酸卷曲霉素粉針劑靜脈滴注用于治療肺結(jié)核及耐藥性結(jié)核桿 菌感染。
【專利摘要】一種硫酸卷曲霉素粉針劑的制備方法，稱取處方量的硫酸卷曲霉素，進(jìn)行無菌分裝，分裝條件確定為溫度應(yīng)控制在20～24℃，相對(duì)濕度30～55%。本發(fā)明的粉針穩(wěn)定性高，無輔料，制劑更安全，同時(shí)工藝簡單，適合大生產(chǎn)要求，硫酸卷曲霉素粉針劑靜脈滴注特別適合用于治療肺結(jié)核及耐藥性結(jié)核桿菌感染。
【IPC分類】A61P31-06, A61K38-12, A61K9-14, G01N30-88
【公開號(hào)】CN104800163
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410041327
【發(fā)明人】周利
【申請(qǐng)人】黑龍江天行健醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司, 瑞陽制藥有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2014年1月28日