反式-烏頭酸化合物用于抑制磷酸二酯酶77的用途及用于制備藥品與保健食品的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是有關(guān)于一種抑制磷酸二酯酶7的用途，且特別是有關(guān)于一種以反式-烏 頭酸化合物抑制磷酸二酯酶7的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 烏頭酸（aconiticacid)是一種有機(jī)酸，具有二種異構(gòu)物，分別為順式-烏頭酸和 反式-烏頭酸。順式-烏頭酸為檸檬酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。反式-烏頭酸則是植物的防御代 謝物（defensemetabolite) 〇
[0003] 磷酸二醋酶（Phosphodiesterases，簡(jiǎn)稱F1DE)為一酵素的超級(jí)家族 (superfamily)，可切斷磷酸二酯鍵。PDE酵素超級(jí)家族分為11類，S卩，PDE1-PDE11。雖然不 同PDE之間在功能上相關(guān)連，但彼此的氨基酸序列之間可能有明顯的差異。不同PDE具有不 同的底物專一性（substratespecificity)。舉例而言，H3E4、？和8為cAMP-選擇性水解 酶（cAMP-selectivehydrolases) ;PDE5、6 和 9 則為cGMP-選擇性水解酶（cGMP-selective hydrolases)，而H)E1、2、3、10和11則可以水解cAMP和cGMP。有鑒于磷酸二酯酶獨(dú)特的組 織分布、結(jié)構(gòu)特性和功能特性，這些酶是多種不同疾病和癥狀的常見治療標(biāo)的。

【發(fā)明內(nèi)容】


【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 旨在提供本揭示內(nèi)容的簡(jiǎn)化摘要，以使閱讀者對(duì)本揭示內(nèi)容具備基本的 理解。此并非本揭示內(nèi)容的完整概述，且其用意并非在指出本發(fā)明實(shí)施例的重要 /關(guān)鍵組件或界定本發(fā)明的范圍。
[0005] 本揭示內(nèi)容是基于意外發(fā)現(xiàn)反式-烏頭酸（trans-aconiticacid，簡(jiǎn)稱TAA)可專 一地抑制磷酸二酯酶7 (簡(jiǎn)稱，PDE7)，特別是TOE7A1。
[0006] 因此，本揭示內(nèi)容的一個(gè)方面為提供一種抑制TOE7的方法，包含：使TOE7和一組 合物接觸，所述組合物包含有效量的反式-烏頭酸化合物，藉以抑制roE7的活性。在某些 實(shí)施例中，所述TOE7 (例如，PDE7A1)是一種人類酶。
[0007] 在某些實(shí)施方式中，本揭示內(nèi)容任一方法所用的組合物是一種植物萃取物，且其 是由一單子葉植物所制得，所述單子葉植物為月桃（shellflower)、水稻（rice)、小麥草 (wheatgrasses)、玉米（maize)、大麥（barley)或高梁（sorghum)。在一實(shí)施例中，所述植 物萃取物是從該植物的葉子或莖所制得，例如，水稻的葉或莖、月桃葉或小麥草。
[0008] 在其它實(shí)施方式中，本揭示內(nèi)容任一方法所利用的組合物所包含的反式-烏頭酸 化合物是由一植物純化而得。所述植物可為單子葉植物，如，月桃、水稻、小麥草、玉米、大麥 或高梁。
[0009] 在其它實(shí)施方式中，本揭示內(nèi)容任一方法所利用的組合物包含由化學(xué)方法所合成 的反式-烏頭酸化合物。
[0010] 在本揭示內(nèi)容所述的任一方法中，所述接觸步驟是將含有反式-烏頭酸化合物的 組合物投予至一有需要的個(gè)體身上，其中所述組合物為一藥學(xué)組合物，其可更包含一藥學(xué) 可接受載體。在某些實(shí)施方式中，所述個(gè)體（如，一人類患者）患有或可能罹患與TOE7失 調(diào)相關(guān)的疾病。所述與roE7失調(diào)相關(guān)的疾病可為發(fā)炎疾?。ㄈ?，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、濕瘆、特 異性皮膚炎和過敏性鼻炎）、自體免疫疾病、心血管疾病、神經(jīng)退化性疾病與癌癥。
[0011] 再者，本揭示內(nèi)容的范疇還包括（a)可用以治療與TOE7失調(diào)相關(guān)疾病的藥學(xué)組合 物，其中所述疾病可以是發(fā)炎疾?。ɡ?，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、濕瘆、特異性皮膚炎和過敏性 鼻炎）、自體免疫疾病、心血管疾病、神經(jīng)退化性疾病與癌癥；且所述藥學(xué)組合物包含一反 式-烏頭酸化合物；譬如，反式-烏頭酸（trans-aconiticacid，簡(jiǎn)稱TAA)和一藥學(xué)可接受 載體；以及（b)反式-烏頭酸化合物于制備醫(yī)藥品的用途，而該醫(yī)藥品可用以治療與TOE7 失調(diào)相關(guān)的疾病，如本文所述的各種疾病。
[0012] 在參閱下文實(shí)施方式后，本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者當(dāng)可輕易了解本 發(fā)明的基本精神及其它發(fā)明目的，以及本發(fā)明所采用的技術(shù)手段與實(shí)施方式。
【附圖說明】
[0013] 為讓本發(fā)明的上述與其它目的、特征、優(yōu)點(diǎn)與實(shí)施例能更明顯易懂，附圖的說明如 下：
[0014] 圖1為依據(jù)本發(fā)明一實(shí)施方式所示，測(cè)定roEl酶活性的流程圖；
[0015] 圖2為依據(jù)本發(fā)明一實(shí)施方式所示，測(cè)定TOE7A1酶活性的流程圖；以及
[0016] 圖3所示的柱形圖顯示依據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式，反式-烏頭酸、毛蕊異黃酮、堪 非黃酮醇3-0-蕓香糖苷和漢黃芩素對(duì)TOEl和TOE7A1的抑制活性；圖中箭頭所指處顯示反 式-烏頭酸可專一性地抑制TOE7A1。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 為了使本揭示內(nèi)容的敘述更加詳盡與完備，下文針對(duì)了本發(fā)明的實(shí)施方式與具體 實(shí)施例提出了說明性的描述；但這并非實(shí)施或運(yùn)用本發(fā)明具體實(shí)施例的唯一形式。實(shí)施方 式中涵蓋了多個(gè)具體實(shí)施例的特征以及用以建構(gòu)與操作這些具體實(shí)施例的方法步驟與其 順序。然而，亦可利用其它具體實(shí)施例來達(dá)成相同或均等的功能與步驟順序。
[0018] 雖然用以界定本發(fā)明較廣范圍的數(shù)值范圍與參數(shù)皆是約略的數(shù)值，此處已盡可能 精確地呈現(xiàn)具體實(shí)施例中的相關(guān)數(shù)值。然而，任何數(shù)值本質(zhì)上不可避免地含有因個(gè)別測(cè)試 方法所致的標(biāo)準(zhǔn)偏差。在此處，"約"通常指實(shí)際數(shù)值在一特定數(shù)值或范圍的正負(fù)1〇%、5%、 1 %或0. 5%之內(nèi)?；蛘呤?，"約"一詞代表實(shí)際數(shù)值落在平均值的可接受標(biāo)準(zhǔn)誤差之內(nèi)，視 本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者的考慮而定。除了實(shí)驗(yàn)例之外，或除非另有明確的 說明，當(dāng)可理解此處所用的所有范圍、數(shù)量、數(shù)值與百分比（例如用以描述材料用量、時(shí)間 長(zhǎng)短、溫度、操作條件、數(shù)量比例及其它相似者）均經(jīng)過"約"的修飾。因此，除非另有相反 的說明，本說明書與附隨權(quán)利要求所揭示的數(shù)值參數(shù)皆為約略的數(shù)值，且可視需求而更動(dòng)。 至少應(yīng)將這些數(shù)值參數(shù)理解為所指出的有效位數(shù)與套用一般進(jìn)位法所得到的數(shù)值。
[0019] 除非本說明書另有定義，此處所用的科學(xué)與技術(shù)詞匯的含義與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng) 域中具有通常知識(shí)者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文沖突的情形下，本說明 書所用的單數(shù)名詞涵蓋該名詞的復(fù)數(shù)型；而所用的復(fù)數(shù)名詞時(shí)亦涵蓋該名詞的單數(shù)型。
[0020] 本揭示內(nèi)容基于意外的發(fā)現(xiàn)TAA可專一性的抑制roE7 (如，TOE7A1)，但無法抑制 PDE1，所述TAA化合物可以從植物中純化制得；諸如，稻米、月桃或小麥草。因此，所述化合 物及其功能性類似物能用以治療與TOE7 (例如，PDE7A1)失調(diào)相關(guān)的疾病，且可避免產(chǎn)生因 抑制其它PDE家族成員（例如，PDEl)所造成的副作用。
[0021] 據(jù)此，本說明書提出多種用以抑制TOE7活性的方法，包含以有效量的一或多個(gè) TAA化合物接觸TOE7 ;并提出多種用以治療與TOE7相關(guān)疾病的方法，包括將含治療有效量 的一或多個(gè)TAA的藥學(xué)組合物投予一有需要治療個(gè)體。
[0022] I.反式-烏頭酸（TAA)化合物以及包含此化合物的組合物
[0023] 反式-烏頭酸化合物包含反式-烏頭酸和其功能性類似物。反式_烏頭酸（TAA) 的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0024]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種于活體外抑制磷酸二酯酶7的方法，包含：以一組合物接觸一磷酸二酯酶7,其 中該組合物包含有效量的反式-烏頭酸化合物，且該有效量足以抑制該磷酸二酯酶7的活 性。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中磷酸二酯酶7為一人類的酵素。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該磷酸二酯酶7為磷酸二酯酶7A1。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該組合物為一植物萃取物。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該植物萃取物是從一單子葉植物所制得。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中該單子葉植物為月桃、水稻、小麥草、玉米、大麥或高 梁。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該植物萃取物是從該植物的葉子或莖所制得。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中該植物萃取物是由水稻的葉或莖、月桃葉或小麥草 所制得。
9. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該組合物中的該反式-烏頭酸化合物是從一植物中 所純化。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中該植物是一單子葉植物。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中該單子葉植物是月桃、稻、小麥草、玉米、大麥或高 梁。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該組合物中的該反式-烏頭酸化合物是由化學(xué)方法 合成。
13. -種反式-烏頭酸化合物用以制備一醫(yī)藥品或保健食品的用途，其中該醫(yī)藥品用 以治療與磷酸二酯酶7失調(diào)相關(guān)的疾病。
14. 如權(quán)利要求13所述的用途，其中該疾病選自發(fā)炎疾病、自體免疫疾病、心血管疾 病、神經(jīng)退化性疾病和癌癥所組成的群組當(dāng)中。
15. 如權(quán)利要求14所述的用途，其中該發(fā)炎疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、濕瘆、特異性皮 膚炎和過敏性鼻炎所組成的群組當(dāng)中。
【專利摘要】本揭示內(nèi)容有關(guān)于一種抑制磷酸二酯酶77(phosphodiesterase7)(即，PDE7A1)的方法，及利用一或多個(gè)反式-烏頭酸化合物治療與磷酸二酯酶77相關(guān)的疾病的方法，且所述反式-烏頭酸化合物可從植物中萃取而得。
【IPC分類】A61K31-194, A23L1-29, A61P9-00, A61P11-02, A61P37-02, A61P17-00, A61P37-08, A61P19-02, A61P25-28, A61P35-00, A61P29-00
【公開號(hào)】CN104800197
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410534277
【發(fā)明人】陳水田, 李亦書, 陳又群
【申請(qǐng)人】中央研究院
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2014年10月11日
【公告號(hào)】US20150104531