氨磷汀在細胞周期素d1高表達類型腫瘤中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生學醫(yī)藥領域，涉及一種氨磷汀在細胞周期素Dl高表達類型腫瘤中 的應用。
【背景技術】
[0002] 細胞周期素Dl(CyclinDl)在多種腫瘤細胞中高表達，包括套細胞淋巴瘤、急、慢 性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、骨髓瘤、頭頸部腫瘤、肉瘤、胃癌、宮 頸癌、結腸癌、腦膠質瘤等，是一個理想的腫瘤治療靶點。但目前臨床缺乏有針對性的靶向 治療藥物。
[0003] 細胞周期素Dl (CyclinDl)致癌的分子機理如下： I.CyclinDl、p16的生物學功能及其對細胞周期的調控機制 真核細胞的分裂必須通過Gl-S期轉換開始進行DNA合成，通過G2 -M期轉換進 入有絲分裂期，其中CyclinDl與Gl期密切相關，CyclinDl可與⑶K4和⑶K6結合形 成復合體，隨著CDK活化激酶活化而被激活，激活的復合體與CyclinE、CDK2復合體一 起使Rb磷酸化，釋放出轉錄因子E2F，驅動細胞由Gl期進入S期，促進細胞增殖。Gl 期處于低磷酸化狀態(tài)（功能狀態(tài)）的PRb和轉錄因子E2F結合并抑制其活性，從而抑 制了進入S期所需蛋白的相關基因的轉錄。當外源性增殖分裂信號（如生長因子）與相 應受體結合后，通過信號傳遞促進CyclinDl基因表達。CyclinDl蛋白與⑶K4/6結合， 促之激活。CyclinDl的過表達可導致pRb蛋白的磷酸化修飾提前實現(xiàn)，并加速細胞從 Gl-S期轉變過程。pl6蛋白與CyclinDl競爭結合⑶K，pl6蛋白能特異性抑制⑶K4 活性，使PRb保持去磷酸化狀態(tài)，從而阻止細胞從Gl期進入S期，抑制細胞增殖，當 P16基因由于缺失或突變不能表達時，CyclinDl占優(yōu)勢與⑶K4結合，過度刺激細胞分 裂，使細胞呈失控性生長，而形成腫瘤。這些調節(jié)因于以PRb為中心構成一個復雜的調 控途徑，即pl6-CyclinDl/CDK4/6,RB-Pi和E2F通路?？傊珻yclinDl的過度表達，可導 致腫瘤的發(fā)生，抑制CyclinDl的過度表達，是治療腫瘤的有效途徑之一。
[0004] 2.CyclinDl、pl6 基因與腫瘤 (I)CyclinDl、pl6與婦科腫瘤 CyclinDl作為原癌基因最初于1991年在人甲狀腺瘤中得到證實，之后相繼報道CyclinDl與其它腫瘤的關系也較為密切。Lisui等應用免疫組化法檢測79例卵巢腫瘤 中CyclinDl表達情況顯示，良性腫瘤和交界性腫瘤中高于惡性腫瘤，表達率分別為72. 7%、69. 6%、32. 4%。提示CyclinDl過表達是卵巢惡變過程中的早期事件。并可作為區(qū)分 卵巢良惡性腫瘤的指標。Duk-sooBae等應用免疫組化和Western印跡檢測28例正常 宮頸、31例CIN、32例宮頸癌中CyclinDl的表達，表達率分別為100%、3%、28%，得出結 論認為應用免疫組化檢測CyclinDl可作為預測早期宮頸癌的預后。Andrzej等應用免疫 組化技術檢測48例子宮內膜癌中細胞周期相關蛋白pRb、CyclinDl、pl6及⑶K4的表達 情況，結果分別為2%、50%、6%和25%。有69% (33/48)子宮內膜癌中至少有一種Rb通 路蛋白的表達異常，pl6、CyclinDl、pRb的異常表達與子宮內膜癌不同臨床病理特征無相 關性，而CDK4的異常表達與患者年齡呈負相關，得出結論，Rb通路相關蛋白異常尤其 是CyclinDU⑶K4參與了子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展。
[0005] (2)CyclinDl、pl6 與消化道腫瘤 Li等應用免疫組化檢測了 10例正常胰腺組織，12例胰腺上皮瘤，47例胰腺癌組 織中CyclinDl及 0-catenin的表達，結果分別為 0? 0%( 0/ 10)、50. 0% ( 6/ 12)、 74. 5%( 35/ 47)和 100% ( 10/10)、50. 0% ( 6/ 12)、68. 0% ( 32/ 47)。分析結 果，胰腺癌中CyclinDl與細胞增值及分化程度相關，與腫瘤大小、轉移與否及一年存活 期無關。0-catenin的異常表達通過上調CyclinDl的表達在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重 要作用。應用免疫組化方法對CyclinDl進行檢測發(fā)現(xiàn)在不同消化道腫瘤中預后意義不 同，Yukihiko等對25例肝細胞癌CyclinDl的檢測，其中兩種不同染色模式即細胞核 染色與細胞漿染色CyclinDl的陽性率分別為8%和32%，在細胞核染色陽性的兩例標本 中，沒有特征性的病理診斷特征，而8例細胞漿染色陽性的標本中，CyclinDl表達與 門靜脈癌栓、肝內轉移有密切相關性。這一結果表明，細胞漿CyclinDl表達與肝細胞癌 的預后相關。與Yukihiko報道不同，TakaoIto等對25例慢性膽囊炎、5例膽囊腺瘤、 6例腺瘤癌變，42例膽囊癌（20例粘膜內癌、22例浸潤癌），進行免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)， CyclinDl的核表達在粘膜內癌及浸潤癌中分別為40%、54%，而在非腫瘤性損害，腺瘤及 腺瘤癌變標本中無核表達，細胞漿CyclinDl的過表達可在腫瘤性和多種非腫瘤性異常 膽囊上皮中檢測到，且過表達率僅為15%。這一結果表明，CyclinDl細胞核染色，與膽 囊癌的預后相關。同時他認為，CyclinDl在膽囊癌中的過表達大部分集中在胞核，很少 在胞漿或胞漿、胞核同時存在，在胞漿和胞核同時表達，很有可能是胞核CyclinDl漏出 胞楽?所致。是否將pl6、CyclinDl、pRb同時做為腫瘤細胞增殖調控問題，是當前細胞生物 學、遺傳學和分子生物學等不同領域中共同的研宄熱點，主要包括兩方面內容：一方面 研宄細胞是怎樣啟動和完成有關細胞增殖的生物學事件；另一方面研宄細胞如何保證這 些事件精確地按次序進行。CyclinDl基因是一種非顯性致癌基因與激活的ras或myc基 因協(xié)同能引起細胞轉化，而腫瘤抑制基因pl6和p53對CyclinDl活性也有調節(jié)作用， 大多數(shù)腫瘤類型均有CyclinDl基因擴增和/或表達增強，雖然臨床意義尚待進一步研 宄，但用反義CyclinDlcDNA轉染的人類結腸癌和食管癌細胞確實表現(xiàn)出倍增時間延長 或致瘤性的喪失，因此，CyclinDl有望成為腫瘤基因治療的一個新靶點。
[0006] 氨磷汀目前的臨床應用 氨磷汀是由美軍陸軍研宄所開發(fā)出來的廣譜細胞保護劑，用于核輻射和化學武器損傷 的防護。其分子式為C5H15N203SP，分子量為214. 22,化學結構為2-[ (3-氨基丙基）氨基] 乙基硫代二氫磷酸醋。英文別名Ethyol、Ethiofos、Fosteamine、Gammaphos、WR-2721 和 YM-08310,結構式如下：
【主權項】
1. 一種氨磷汀在治療細胞周期素Dl高表達類型腫瘤中的應用。
2. 按照權利要求1所述的應用，其特征在于：所述腫瘤為套細胞淋巴瘤、急、慢性白血 病、乳腺癌、食管癌、肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、骨髓瘤、頭頸部腫瘤、肉瘤、胃癌、宮頸癌、結 腸癌、腦膠質瘤。
3. 按照權利要求1所述的應用，其特征在于：采用氨磷汀單藥治療，劑量為0. 4g/天， 靜脈滴注，每周連續(xù)5天，停2天，連續(xù)用藥4周。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氨磷?。ɑ瘜W名：依硫磷酸，英文名：amifostine，簡稱：AMF）在治療細胞周期素D1（CyclinD1）高表達類型腫瘤中的應用。本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)氨磷汀具有靶向抑制癌基因CyclinD1表達的抑制腫瘤細胞生長的作用和通過抑制CyclinD1表達的抗腫瘤作用，并通過巨核細胞白血病細胞系Dami成功驗證了這種作用；在臨床實踐中，并成功治愈以CyclinD1高表達及白細胞高表達為特征的套細胞淋巴瘤。
【IPC分類】A61P35-02, A61K31-661, A61P35-00
【公開號】CN104800231
【申請?zhí)枴緾N201510142245
【發(fā)明人】楊波, 盧學春, 遲小華
【申請人】楊波
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年3月27日