一種天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ 調(diào)控子。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)是由英國科學(xué)家Issemann和Green在1990年首先發(fā)現(xiàn)的[128]，因其 能被一類脂肪酸樣化合物過氧化物酶體增殖劑（peroxisome proliferators, PP)激活而被 命名，是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于II型核激素受體超家族成員。迄今，三種不同 的PPARs亞型被相繼在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)并分別命名為PPARa，PPAR0 / δ和γ。自PPARs 家族被確認(rèn)至今已經(jīng)20多年，不計(jì)其數(shù)的研宄表明PPARs影響很多重要的生理功能，包括 炎癥，細(xì)胞存活和分化。因?yàn)镻PARs可以被來自于脂肪酸代謝和食物的內(nèi)源性配體激活，所 以PPARs也可以調(diào)控葡萄糖和脂代謝。
[0003] PPARy的配體包括天然配體和人工合成配體兩大類。天然配體包括：不 飽和脂肪酸及其代謝產(chǎn)物，如亞油酸的氧化代謝產(chǎn)物9-hydroxy-和13-hydroxy -octadeca-dienoic acids(9-H0DE 和 13-H0DE) [133];前列腺素代謝產(chǎn)物，其中 15-deoxy-A12，14_prostaglandi n J2(15dPGJ2)是已知作用最強(qiáng)的天然配體。人工合成 配體包括[134] :11型糖尿病治療藥物噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs)，如羅格 列酮、吡格列酮等，其中羅格列酮親和力最大且特異性最強(qiáng)。另外，含酪氨酸結(jié)構(gòu)的特異性 激動(dòng)劑，如GW1929 ;非留體類解熱鎮(zhèn)痛消炎藥物，如布洛芬；還有苯乙酸衍生物也是一類作 用較弱的配體。
[0004] TZDs類傳統(tǒng)藥物通過作用于PPARy這個(gè)藥物靶點(diǎn)發(fā)揮其抗II型糖尿病的效應(yīng)， 尤其是羅格列酮，吡格列酮等。但是隨著人們對(duì)其深入的研宄，發(fā)現(xiàn)這些傳統(tǒng)的完全激動(dòng)劑 具有很多副作用，比如增加體重，增加心臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等，這些副作用限制了其臨 床發(fā)展和治療應(yīng)用，因此隨之它們也退出了臨床應(yīng)用。PPARy發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄應(yīng)答是依賴于配 體與其結(jié)合后形成了一個(gè)多位點(diǎn)結(jié)合的復(fù)雜口袋，這會(huì)導(dǎo)致PPARy構(gòu)象的變化。PPARy這 種柔性為選擇性調(diào)控提供了條件。為了減少這種副作用，人們鑒定出一些選擇性的PPARy 調(diào)控子（selective PPARymodulators, SPPARMs)，它們較傳統(tǒng)激動(dòng)劑安全、有效。SPPARMs 可以是PPARy的配體也可以是化合物，它只能介導(dǎo)由PPARy配體引起功能的一部分，或者 是具有一種細(xì)胞依賴性，只能在某一種細(xì)胞中發(fā)揮作用。理想的PPARy調(diào)控子應(yīng)該是調(diào)節(jié) 基因的表達(dá)具有差異性，在糖和脂穩(wěn)態(tài)方面具有有益的效果，并且是一個(gè)高效的胰島素敏 感誘導(dǎo)劑，對(duì)脂肪生成具有較低的活性，但是卻能夠降低由PPARy過度激動(dòng)所引起的副作 用。因此，尋找有效的安全的SPPARMs將為代謝疾病的醫(yī)療診斷開啟一扇窗。 三、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明需要解決的問題是一種天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子芹菜 素如何影響PPARy的活性，二者之間是怎樣的作用方式。
[0006] 芹菜素（apigenin)，又稱芹黃素，是天然存在的一種黃酮類化合物，以植物黃色素 的形式在茶葉、蔬菜、水果和香料中廣泛分布，如芹菜、大蒜、甘菊、西番蓮、蘋果、桔子、薄荷 等，以芹菜中含量最高，有"植物雌激素"之稱。芹菜素的化學(xué)名稱為4'，5, 7-三羥基黃酮 (4'，5, 7-trihydroxyflavone)，其中為4'，5, 7位置的3個(gè)羥基和C2C3雙鍵決定了其獨(dú)特 的生物學(xué)效應(yīng)和生物學(xué)特性。分子式為C 15HltlO6，分子量為270。不溶于水，易溶于乙醇、二 甲亞砜（DMS0)。純品成淺黃色或黃綠色，極不穩(wěn)定，需在-20°C儲(chǔ)存。其結(jié)構(gòu)式中的A酚環(huán) 可以與不同的糖基（葡萄糖、糖苷配基）結(jié)合而表現(xiàn)出不同的藥理活性。
[0007] 本發(fā)明所述天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子是從芹菜或大蒜或甘菊 或西番蓮或蘋果或桔子或薄荷中分離提取的芹菜素，芹菜素的化學(xué)名稱為4'，5, 7-三羥基 黃酮，其結(jié)構(gòu)式為
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子，其特征是從芹菜或大蒜或甘菊 或西番蓮或蘋果或桔子或薄荷中分離提取的芹菜素，芹菜素的化學(xué)名稱為4,，5, 7-三羥基 黃酮，其結(jié)構(gòu)式為
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子，其特征是芹菜素 是PPARy的配體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子，其特征是芹菜素 促進(jìn)PPAR γ的轉(zhuǎn)錄活性，激活其下游靶基因的表達(dá)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子，其特征是芹菜素 直接結(jié)合到PPARy的181-475位氨基酸區(qū)域的應(yīng)用。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子芹菜素在制備治 療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子。本發(fā)明所述天然過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控子是從芹菜或大蒜或甘菊或西番蓮或蘋果或桔子或薄荷中分離提取的芹菜素，芹菜素的化學(xué)名稱為4’,5,7-三羥基黃酮，本發(fā)明所述芹菜素激活了PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)了其下游靶基因NOS2，CD36的表達(dá)。并且等溫?zé)崃康味ㄔ囼?yàn)發(fā)現(xiàn)芹菜素能夠與PPARγ直接結(jié)合，分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具體結(jié)合到PPARγ的181-475位-氨基酸區(qū)域。
【IPC分類】A61P3-10, A61K31-352
【公開號(hào)】CN104825440
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510169183
【發(fā)明人】沈萍萍, 豐秀靜, 周飛飛
【申請(qǐng)人】南京大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年4月10日