金雞納生物堿衍生物作為細(xì)胞毒性化合物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的主題是9-氧-炔丙基辛可寧(9-〇-propargylcinchonine)在制備用于 抗癌治療的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是被報(bào)道在人類中主要的健康失調(diào)疾病之一,擁有最高的死亡率和越來(lái)越多 的新病例,這首先涉及延長(zhǎng)的壽命和生活方式。癌癥的治療是很困難的、昂貴的,而且在多 數(shù)情況下也是沒(méi)有成效的。因此,迫切需要一種具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)活性的新物質(zhì)。它們往往 來(lái)源于天然產(chǎn)物,特別來(lái)自生物堿及其衍生物,如紫杉醇(taxol)、喜樹堿(camptothecin) 或長(zhǎng)春花生物喊(Vinca alkaloids)(供參考,見 Taglialatela-Scafati, 0· Modern Alkaloids, Fattorusso E. (ed·),Wiley-VCH, 2007, ρ·25)。金雞納樹樹皮生物堿,例如奎 寧(quinine)、奎尼丁(quinidine)、辛可尼定(cinchonidine)和辛可寧(cinchonine), 不具有特定的抗腫瘤特性。在具有多重耐藥性(multi drug resistance,MDR)的癌癥疾 病的實(shí)驗(yàn)性療法中,抗癌藥物的組合已被使用,例如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉 素(doxorubicin)、甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone)或不具抗癌金雞納生物堿(奎 寧或辛可寧)的長(zhǎng)春堿(vinblastine)。這些生物堿抑制上述抗癌藥從多重耐藥性癌細(xì) 胞上移除,從而提高這類藥物的作用(Lee, S. -Y. et al. Environ. Tox.,2011,26, 424and Solary, E. et al. , Leukemia, 2000, 14, 2085) 〇
[0003] 在實(shí)驗(yàn)抗癌分化治療中,接著,可能對(duì)與癌癥生長(zhǎng)相關(guān)聯(lián)的基因表達(dá)有影響的 化合物被使用,與破壞癌細(xì)胞的傳統(tǒng)化療藥劑結(jié)合。體外乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)的弱生長(zhǎng) 抑制和分化被報(bào)道是因?yàn)楦邼舛鹊目鼘幒涂岫。↖C50:分別為40 yM and 113 μΜ),根 據(jù)化療標(biāo)準(zhǔn),這不具資格這些作為活性藥物的物質(zhì)(Martirosyan, A. R.et al.Biochem. Pharmacol.,2004, 68, 1729)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的是開發(fā)具有細(xì)胞毒活性的金雞納生物堿衍生物在抗癌治療中的新 應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明的主題是由分子式1代表的通式所示9-氧-炔丙基醚類在制備用于癌癥 化療藥物中的應(yīng)用,
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式1所示的金雞納生物堿9- 炔丙基醚類在制備用于癌癥化療的藥物中的應(yīng) 用,
其中,單獨(dú)的醚類在C-8和C-9原子具有以下絕對(duì)構(gòu)型: (6?%)-辛可寧構(gòu)型,或 (6? 5/P) - 9-印i-辛可寧構(gòu)型。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,9- 炔丙基辛可寧用于制備乳腺癌化 療藥物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,9- 炔丙基辛可寧用于制備宮頸癌化 療藥物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,9- 炔丙基辛可寧用于制備肺癌化療 藥物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,9- 炔丙基辛可寧用于制備鼻咽癌化 療藥物。
【專利摘要】本發(fā)明的主題是通式1所示的金雞納生物堿9-氧-炔丙基醚類在制備用于癌癥化療的藥物中的應(yīng)用,1,其中,單獨(dú)的醚類在C-8和C-9原子具有以下絕對(duì)構(gòu)型:(8R,9S)-辛可寧構(gòu)型,或(8R,9R)-9-epi-辛可寧構(gòu)型。
【IPC分類】A61K31-49, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104825453
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510076101
【發(fā)明人】勒奇·科勒維茲, 卡羅爾·卡克普扎克, 皮奧特·魯茲可夫斯基
【申請(qǐng)人】亞當(dāng)·密茨凱維奇大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年2月12日
【公告號(hào)】CA2891633A1, WO2015041551A1