治療內(nèi)耳疾病的藥用組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2005年9月28日、申請(qǐng)?zhí)枮?200580051703. 6 (PCT/EP2005/010478)、發(fā)明名稱(chēng)為"治療內(nèi)耳疾病的藥用組合物"。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包含一種或多種藥用化合物的組合物，其用于預(yù)防和/或治療耳鳴或 別的內(nèi)耳疾病。
【背景技術(shù)】
[0003] 目前，為各種各樣的內(nèi)耳病變提供新的治療方法正受到越來(lái)越多的廣泛關(guān)注，例 如聽(tīng)力喪失、內(nèi)耳傳染疾病或耳鳴。例如，耳鳴是一種非常普遍的內(nèi)耳病變，即在沒(méi)有外部 聲音刺激的條件下，產(chǎn)生聲音感知。估計(jì)大約有7%到14%的人群產(chǎn)生過(guò)耳鳴，同時(shí)在大約 1%到2. 4%的人群中發(fā)生潛在的致殘性耳鳴（Vesterarger V. ,British Medical Journal 314 (7082) : 728-731 (1997))。耳鳴通常與別的聽(tīng)力疾病相關(guān)，例如聽(tīng)力喪失或聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏，例 如對(duì)聲音的超敏性（Sahley T. and Nodar R·，Hearing Research(152) :43_54)，這在內(nèi)耳中 是經(jīng)常發(fā)生的。
[0004] 在動(dòng)物模型或人類(lèi)中，已經(jīng)試驗(yàn)了各種各樣的藥用化合物，例如利多卡因、加巴噴 丁、諾萃達(dá)靈、退黑激素、卡羅維林、巴氯芬、阿普唑嗆、加環(huán)利定、7-氯犬尿喹啉酸制劑或克 他命，以治療內(nèi)耳疾病，例如耳鳴。盡管一些藥用化合物已經(jīng)顯示了很好的效果，但是仍然 沒(méi)有將它們?cè)谂R床上正常使用。發(fā)展有效治療的關(guān)鍵障礙之一是內(nèi)耳像大腦一樣受到生物 障礙的保護(hù)。對(duì)于系統(tǒng)的藥物給藥，通常需要相對(duì)較高的劑量以在內(nèi)耳中達(dá)到期望的治療 效果，這往往會(huì)帶來(lái)一定的危險(xiǎn)，對(duì)中央或外圍的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生巨大的副作用。在另一側(cè)面 對(duì)內(nèi)耳進(jìn)行局部給藥，使得以更小的所需劑量進(jìn)行靶向施用化合物，如內(nèi)耳藥物動(dòng)力學(xué)研 宄中所示（Chen et al·，Audiol. Neurootol. 8:49-56(2003))。要接近內(nèi)耳必須經(jīng)過(guò)許多中 內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)，例如圓窗膜、橢圓窗/鐙骨足板、環(huán)狀韌帶或內(nèi)淋巴囊/內(nèi)淋巴管。
[0005] 通過(guò)各種施用技術(shù)可實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)耳進(jìn)行局部的化合物給藥。這些技術(shù)包括使用 相關(guān)設(shè)備以標(biāo)靶方式將這些化合物發(fā)送和/或傳遞到圓或橢圓窗膜，在那里該化合物可 擴(kuò)散到內(nèi)耳或有效地灌注到內(nèi)耳。例如，耳毛細(xì)管傳送（例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6, 120, 484， 申請(qǐng)人Silverstein)、圓窗導(dǎo)管（例如，申請(qǐng)人Arenberg，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5, 421，818 ; 5,474, 529 ;5, 476, 446 ;6, 045, 528 ;或申請(qǐng)人 Lenarz，美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6, 377,849,其分案號(hào) 2002/0082554)，或微植入體（例如，申請(qǐng)人Jukarainen等等，W02004/064912)。這些技 術(shù)進(jìn)一步包括使用相關(guān)的設(shè)備，插入到耳蝸管或耳蝸的其它部分（例如，申請(qǐng)人Kuzma，美 國(guó)專(zhuān)利號(hào)6, 309, 410)。別的施用技術(shù)是鼓室內(nèi)注射（有時(shí)也稱(chēng)為"鼓室注射"），然而藥物 是經(jīng)過(guò)鼓膜注射到中耳，然后特別地?cái)U(kuò)散到圓窗膜（詳見(jiàn)例如Light J. and Silverstein H. ,Current Opinion in Otolaryngology&Head and Neck Surgery(12):378-383(2004)〇 在臨床實(shí)施中其已使用很長(zhǎng)一段時(shí)間，并具有相對(duì)較小的干涉，并可在醫(yī)生辦公室進(jìn)行執(zhí) 行。對(duì)于重復(fù)注射，可將中耳通氣管插入到鼓膜，通過(guò)其可將藥物給藥到中耳空間。對(duì)于非 常粘性的藥物載體也可進(jìn)行注射，通過(guò)外科手段在鼓膜開(kāi)一小口，將該藥物載體沉積。
[0006] 為了增加藥用化合物對(duì)內(nèi)耳治療的治療效果，也可使用具有凝膠、水皰沫或纖維 或別的藥物載體的特定制劑。它們可提供在超過(guò)一定時(shí)間后，進(jìn)行可控的藥物釋放，例如幾 小時(shí)、幾天或幾個(gè)星期，通過(guò)增強(qiáng)中內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)的滲透性或保持制劑與該結(jié)構(gòu)連續(xù) 接觸，可增進(jìn)其擴(kuò)散到內(nèi)耳的能力。這與以溶液給藥這些藥用化合物相比是有利的，在溶液 形式中，需要多重注射，藥物可能滲透回到耳道或下流到歐氏管產(chǎn)生顯著的損失，并且連續(xù) 地與中內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)接觸是很難的或不可能實(shí)現(xiàn)的。理想的，藥物載體是生物相容的 以及生物可降解的，這不需要以后的移除。
[0007] 藥用化合物擴(kuò)散到中內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)，特別地圓窗膜，取決于各種因素，例如分 子量、濃度、脂溶性、電荷和膜的厚度（Goycoolea M. and Lundman L·，Microscopy Research and Technique 36:201-211(1997))。在不具有對(duì)生物體內(nèi)或膜組織的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的條件下， 擴(kuò)散到中內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)的能力，以及任意藥用化合物或制劑對(duì)內(nèi)耳的局部給藥的適宜 性仍然是未知的。
[0008] Selivanova et al.，Laryngo-Rhino-Otol (82) : 235-239 (2003)證明了在生物體 內(nèi)透明質(zhì)酸增強(qiáng)了圓窗膜的滲透性，并且測(cè)試物質(zhì)利多卡因因此更快速地?cái)U(kuò)散到內(nèi)耳同時(shí) 產(chǎn)生較大的效果。Chandrasekhar S. ,Otology&Neurotology (22) :18-23(2001)顯不了在生 物體內(nèi)地塞米松與組胺的鼓室內(nèi)注射導(dǎo)致了與未給藥相比，內(nèi)耳的外淋巴中這些類(lèi)固醇具 有更高的濃度。
[0009] 目前有許多關(guān)于藥用化合物（局部）給藥以治療內(nèi)耳疾病的文獻(xiàn)。在臨床實(shí) 施中，將類(lèi)固醇和氨基糖苷對(duì)內(nèi)耳進(jìn)行局部給藥已進(jìn)行很長(zhǎng)一段時(shí)間（例如Hoffer et al·，Otolaryngologic Clinics of North America (37):1053-1060(2004))。Sakata et al·，International Tinnitus Journal(2):129-135(1996)描述 了將地塞米松 鼓室內(nèi)灌注到人類(lèi)的鼓腔中。Hoffer et al·，Otolaryngologic Clinics of North America (36) : 353-358 (2003)描述了將甲強(qiáng)龍溶液鼓室內(nèi)注射以治療噪音損傷或突發(fā)性耳 聾后的耳鳴。在所有的這些例子中，藥物化合物都是應(yīng)用于溶液中的。然而，目前對(duì)于以別 的制劑對(duì)內(nèi)耳疾病進(jìn)行局部治療仍然知之很少。
[0010] Manning等的W01997/38698教導(dǎo)了使用生物相容性聚合物以施用藥用化合物到 內(nèi)耳，從而治療中耳和內(nèi)耳疾病，例如梅尼埃病或病毒和細(xì)菌傳染疾病。顯示了具有慶大霉 素的透明質(zhì)酸制劑在體外的實(shí)驗(yàn)釋放數(shù)據(jù)。
[0011] Puel等的W02004/022069描述了施用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，尤其N(xiāo)MDA拮抗藥加環(huán)利定、 D-AP5、MK 801和7-氯犬尿喹啉酸制劑，以治療各種內(nèi)耳疾病，其具有各種形式包括藥物載 體例如明膠海綿、透明質(zhì)酸、或纖維蛋白膠。而且，W02004/022069描述了多種可替換的將 這些劑型給藥到中耳的插入方法。
[0012] 根據(jù)上述文獻(xiàn)和目前用于局部給藥的許多藥用組合物的缺點(diǎn)，現(xiàn)在需要?jiǎng)e的適合 于局部治療內(nèi)耳疾病的藥用組合物，其可容易地注射到中耳，長(zhǎng)期釋放藥物，并使得高百分 比的藥物施用到內(nèi)耳。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明提供組合物，其包括（I)藥學(xué)活性劑，選自芳基環(huán)烷基胺化合物或其衍生 物、類(lèi)似物或藥學(xué)活性鹽；以及（II)生物相容性聚合物或者生物相容性聚合物的組合。包 含這些組合物的組合物或藥物可用于預(yù)防和/或治療內(nèi)耳疾病，例如耳鳴。
[0014] 本發(fā)明的組合物包括生物相容性聚合物載體，其合并了治療有效數(shù)量的至少一個(gè) 如上定義的藥學(xué)活性劑。芳基環(huán)烷基胺劑可例如抑制或降低耳鳴的感知。優(yōu)選的，該組合 物被配制為，一旦施用到中耳，其可保持與至少一個(gè)中內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)接觸，并提供藥學(xué) 活性劑延長(zhǎng)釋放到內(nèi)耳。優(yōu)選的，生物相容性聚合物也是可生物降解的，并可增加標(biāo)靶中內(nèi) 耳接口組織結(jié)構(gòu)的滲透性，從而增強(qiáng)藥學(xué)活性劑的擴(kuò)散。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1示出隨時(shí)間變化S-⑴-克他命從5%和7. 5%的透明質(zhì)酸凝膠制劑累積釋放 到磷酸鹽緩沖劑溶液；
[0016] 圖2示出從2. 8%透明質(zhì)酸制劑釋放后外淋巴中的S_(+)_克他命的濃度，其已經(jīng) 被放置在豚鼠的圓窗龕內(nèi)，然后通過(guò)該圓窗擴(kuò)散到內(nèi)耳；
[0017] 圖3示出從0. 7 %透明質(zhì)酸制劑或20 %的泊洛沙姆制劑釋放后外淋巴中的 S_(+)_克他命的濃度，其已經(jīng)被注射到豚鼠的圓窗龕內(nèi)，然后通過(guò)該圓窗擴(kuò)散到內(nèi)耳。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明是基于使用組合物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其特定適合于局部給藥芳基環(huán)烷基胺、或 其衍生物、相似物或藥學(xué)活性鹽，以特定地治療內(nèi)耳疾病。
[0019] 本發(fā)明制劑包括作為主要藥學(xué)上活性劑的芳基環(huán)烷基胺化合物。這些芳基環(huán)烷基 胺化合物具有通式I :
[0020]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包括下列的組合物在制備藥物中的應(yīng)用： (i) 藥學(xué)活性劑，其選自克他命或其藥學(xué)活性鹽；及 (ii) 生物相容性聚合物或生物相容性聚合物的組合，其中所述生物相容性聚合物是透 明質(zhì)酸或泊洛沙姆，所述藥物要被給予到內(nèi)耳中用于治療內(nèi)耳疾病。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物是固態(tài)、半固態(tài)、凝膠樣或液 O
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物是溶液、懸浮液、乳液或 熱固性凝膠。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物的應(yīng)用，其中所述生物相容性聚合物是可生物降解 的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述藥學(xué)活性劑是（S)-克 他命。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，所述組合物進(jìn)一步包括選自下 列的成分：藥學(xué)可接受的運(yùn)載體、緩沖劑、賦形劑、添加劑和增加中內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)滲透 性的物質(zhì)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物的應(yīng)用，其中所述增加中內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)滲透性的 物質(zhì)是組胺。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物是在數(shù)小時(shí)直至數(shù)周期間釋 放所述藥學(xué)活性劑的藥物釋放制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物是可注射的且 一旦插入到中耳就改變其粘性。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物通過(guò)暴露于化 學(xué)試劑而改變其釋放特性。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物用于通過(guò)生 物粘附或機(jī)械特性在選擇的中內(nèi)耳接口組織結(jié)構(gòu)處靶向釋放。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物以植入體形 式提供。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述內(nèi)耳疾病為耳鳴、聽(tīng) 力喪失、內(nèi)耳發(fā)炎或感染、自免疫性疾病、眩暈或梅尼埃病。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述內(nèi)耳疾病為興奮毒 性誘導(dǎo)的耳細(xì)胞變性或老年化誘導(dǎo)的耳細(xì)胞變性。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物通過(guò)插入到中耳 中而給予。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物通過(guò)輸注、注 射或借助外科設(shè)備沉積而給予。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，其中所述組合物被遞送到中 耳/內(nèi)耳接口。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供組合物，其包括(I)藥學(xué)活性劑，選自芳基環(huán)烷基胺化合物或其衍生物、類(lèi)似物或藥學(xué)活性鹽；以及(II)生物相容性聚合物或者生物相容性聚合物的組合。包含這些組合物的組合物或藥劑可用于預(yù)防和/或治療內(nèi)耳疾病，例如耳鳴。
【IPC分類(lèi)】A61K9-10, A61K47-36, A61K31-137, A61P1-08, A61K47-34, A61K47-22, A61K9-107, A61P27-16, A61K9-08, A61K9-06, A61P37-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104840416
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510240823
【發(fā)明人】托馬斯·邁耶
【申請(qǐng)人】奧里斯醫(yī)學(xué)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2005年9月28日