8信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的免疫應(yīng)答細(xì)胞，其中所述細(xì)胞表達(dá)抗原受體 19zl 或 Pzl。
19. 一種誘導(dǎo)腫瘤中的腫瘤細(xì)胞死亡的方法，所述方法包括將所述腫瘤細(xì)胞與免疫應(yīng) 答細(xì)胞接觸，所述免疫應(yīng)答細(xì)胞包括以低親和力結(jié)合第一腫瘤抗原的抗原識(shí)別受體，其中 所述結(jié)合激活所述免疫應(yīng)答細(xì)胞，以及結(jié)合第二腫瘤抗原并刺激所述免疫應(yīng)答細(xì)胞的嵌合 共刺激受體（CCR)，由此在所述腫瘤中誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述方法使腫瘤細(xì)胞的數(shù)量減少。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述方法使腫瘤尺寸減小。
22. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述方法根除腫瘤。
23. -種治療或預(yù)防受試者中的瘤形成的方法，所述方法包括施用有效量的免疫應(yīng) 答細(xì)胞，所述免疫應(yīng)答細(xì)胞包括以低親和力結(jié)合第一抗原的抗原識(shí)別受體，其中所述結(jié)合 激活所述免疫應(yīng)答細(xì)胞，以及結(jié)合第二抗原并刺激所述免疫應(yīng)答細(xì)胞的嵌合共刺激受體 (CCR)，由此治療或預(yù)防所述受試者中的瘤形成。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述瘤形成選自前列腺癌、乳腺癌、B細(xì)胞白血 病、多發(fā)性骨髓瘤、和卵巢癌。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述瘤形成是乳腺癌且所述第一和第二腫瘤 抗原是選自ffiR2、MUC1、CD44、CD49f、EpCAM、CEA、CD133、巨細(xì)胞病毒（CMV)感染細(xì)胞抗 原、EGP-2、EGP-40、EpCAM、erb-B2, 3, 4、FBP、KDR、間皮素、NKG2D 配體、NY-ESO-1、癌胚抗原 (h5T4)、PSCA、PSMA、VEGF-R2 或 WT-I 的不同的抗原。
26. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述瘤形成是B細(xì)胞白血病且所述第一和第二 腫瘤抗原是⑶10和⑶19。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述瘤形成是多發(fā)性骨髓瘤且所述第一和第二 腫瘤抗原是⑶56和⑶138。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述瘤形成是卵巢癌且所述第一和第二腫瘤抗 原是選自間皮素、葉酸受體_a、CD44、和CD133不同的抗原。
29. 根據(jù)權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫應(yīng)答細(xì)胞被選擇為具有 親和力低的抗原識(shí)別受體。
30. 根據(jù)權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體被選擇為具有 低親和力用于在細(xì)胞中表達(dá)。
31. 根據(jù)權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體是T細(xì)胞受體 (TCR)或嵌合抗原受體（CAR)。
32. 根據(jù)權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體是外源或內(nèi)源 的。
33. 根據(jù)權(quán)利要求23-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體從載體中表達(dá)。
34. 根據(jù)權(quán)利要求23-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述嵌合共刺激受體（CCR)從載體 中表達(dá)。
35. 根據(jù)權(quán)利要求23-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞選自T細(xì)胞、自然殺傷 (NK)細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、人類胚胎干細(xì)胞和從中能分化出淋 巴樣細(xì)胞的多能干細(xì)胞。
36. 根據(jù)權(quán)利要求23-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法使所述受試者中的腫瘤 負(fù)荷減少或根除。
37. -種誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的方法，所述方法包括施用有效量的免疫應(yīng)答細(xì)胞，所述免 疫應(yīng)答細(xì)胞包括以低親和力結(jié)合第一抗原的抗原識(shí)別受體，其中所述結(jié)合激活所述免疫應(yīng) 答細(xì)胞，以及結(jié)合第二抗原并刺激所述免疫應(yīng)答細(xì)胞的嵌合共刺激受體（CCR)，由此誘導(dǎo)受 試者中的腫瘤細(xì)胞死亡。
38. -種產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答細(xì)胞的方法，所述方法包括向免疫應(yīng)答細(xì)胞中引入 編碼嵌合共刺激受體（CCR)的核酸序列，其中所述嵌合共刺激受體包括與刺激免疫應(yīng)答細(xì) 胞的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域聯(lián)接的抗原結(jié)合域，其中所述免疫應(yīng)答細(xì)胞包括以低親和力結(jié)合第 一抗原的抗原識(shí)別受體，其中所述結(jié)合激活所述免疫應(yīng)答細(xì)胞。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，所述方法還包括引入編碼嵌合抗原受體的第二核酸 序列，其中所述嵌合抗原受體包括與激活免疫應(yīng)答細(xì)胞的第二細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域聯(lián)接的第 二抗原結(jié)合域。
40. 根據(jù)權(quán)利要求38-39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腫瘤抗原是選自CAIX、CEA、 CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、 CD133、CD138、巨細(xì)胞病毒（CMV)感染細(xì)胞抗原、EGP-2、EGP-40、EpCAM、erbB2, 3, 4、FBP、胎 兒型乙酰膽堿受體、葉酸受體-a、⑶2、⑶3、HER-2、hTERT、IL-13R-a2、X-輕鏈、KDR、LeY、 LI細(xì)胞黏附分子、MAGE-Al、MUCl、間皮素、NKG2D配體、NY-ESO-I、癌胚抗原（h5T4)、PSCA、 PSMA、RORl、TAG-72、VEGF-R2 或 WT-I 的不同的抗原。
41. 根據(jù)權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體是T細(xì)胞受體 (TCR)或嵌合抗原受體（CAR)。
42. 根據(jù)權(quán)利要求38-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體是外源或內(nèi)源 的。
43. 根據(jù)權(quán)利要求38-42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體經(jīng)重組表達(dá)。
44. 根據(jù)權(quán)利要求38-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體從載體中表達(dá)。
45. 根據(jù)權(quán)利要求38-44中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述嵌合共刺激受體（CCR)從載體 中表達(dá)。
46. 根據(jù)權(quán)利要求38-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞選自T細(xì)胞、自然殺傷 (NK)細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、人類胚胎干細(xì)胞和從中能分化出淋 巴樣細(xì)胞的多能干細(xì)胞。
47. 根據(jù)權(quán)利要求38-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原識(shí)別受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)域是CD3鏈信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域。
48. 根據(jù)權(quán)利要求38-47中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述嵌合共刺激受體（CCR)的細(xì)胞 內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域是 CD97、CDlla-CD18、CD2、IC0S、CD27、CD154、CD5、0X40、4-1BB 或 CD28 信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)域。
49. 一種治療有需要的受試者中的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施 用治療有效量的T細(xì)胞，所述T細(xì)胞包括以低親和力結(jié)合PSCA或CD19的抗原識(shí)別受體， 其中所述結(jié)合激活免疫應(yīng)答細(xì)胞，以及結(jié)合PSM并刺激免疫應(yīng)答細(xì)胞的嵌合共刺激受體 (CCR)，由此治療受試者中的前列腺癌。
50. -種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的免疫應(yīng)答細(xì)胞以及藥學(xué)上可 接受的賦形劑。
53. 權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的免疫應(yīng)答細(xì)胞用于治療瘤形成或腫瘤疾病的用途。 54. T細(xì)胞用于治療前列腺癌的用途，所述T細(xì)胞包括以低親和力結(jié)合PSCA或⑶19的 抗原識(shí)別受體，其中所述結(jié)合激活免疫應(yīng)答細(xì)胞，以及結(jié)合PSM并刺激免疫應(yīng)答細(xì)胞的嵌 合共刺激受體（CCR)。
55. -種試劑盒，其包括免疫應(yīng)答細(xì)胞，所述免疫應(yīng)答細(xì)胞包括結(jié)合第一抗原并激活所 述免疫應(yīng)答細(xì)胞的抗原識(shí)別受體，以及結(jié)合第二病毒抗原并刺激所述免疫應(yīng)答細(xì)胞的嵌合 共刺激受體（CCR)。
【專利摘要】本發(fā)明提供免疫應(yīng)答細(xì)胞，包括T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、以及自然殺傷(NK)細(xì)胞，其表達(dá)至少一種抗原識(shí)別受體和一種嵌合共刺激受體。使用所述免疫應(yīng)答細(xì)胞的方法包括用于治療其中需要增加的抗原特異性免疫應(yīng)答的瘤形成和其它病理學(xué)的那些。
【IPC分類】C07K14-35, C12N15-85, A61K39-00
【公開號(hào)】CN104853766
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380063036
【發(fā)明人】C·C·克洛斯, M·塞德萊恩
【申請(qǐng)人】紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2013年10月2日
【公告號(hào)】CA2886859A1, EP2903637A1, WO2014055668A1