一種以聚乙二醇-b-聚ε-己內(nèi)酯為載體的pH響應型抗腫瘤前藥及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以聚乙二醇-b-聚ε -己內(nèi)酯兩親性嵌段共聚物為載體的pH響 應型抗腫瘤前藥的制備方法，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇是從太平洋紫杉樹及紅豆杉中提取得到的抗腫瘤藥物，是目前應用最廣泛 的抗腫瘤藥物之一，臨床上主要應用于治療乳腺癌、卵巢癌以及膀胱癌。使用傳統(tǒng)的紫杉醇 制劑對腫瘤進行化療，藥物對腫瘤組織或細胞雖然具有一定抑制或殺滅效果，但也因為不 能區(qū)分正常組織與腫瘤組織而對人體正常組織細胞造成損傷，從而產(chǎn)生毒副作用。此外，紫 杉醇還存在強疏水性以及半衰期短等缺點，這極大地限制了它在臨床上的應用。為提高紫 杉醇的穩(wěn)定性以及水溶性，最早是采用制劑內(nèi)添加表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇 的方法，該方法雖然提高了紫杉醇的水溶性，但是聚氧乙烯蓖麻油的引入會降低藥物的抗 腫瘤效果，并引起嚴重的不良反應。
[0003] 為了有效消除藥物的副作用，提高治療效果，提高紫杉醇的水溶性以及增加靶向 性成為提高藥物療效的關(guān)鍵。為了實現(xiàn)以上目的，人們探索了多種紫杉醇藥物傳遞系統(tǒng)，并 使藥物通過物理包埋或與載體化學鍵合的方式負載于傳遞系統(tǒng)。物理包埋的方式因為藥物 容易從傳遞系統(tǒng)中漏出，在釋放初期還會出現(xiàn)暴釋的缺陷，從而限制了該類制劑的發(fā)展與 應用。將藥物通過共價鍵的方式鍵接到水溶性載體材料制備聚合物鍵合藥則很好地兼顧了 藥物水溶性與穩(wěn)定性的問題，還克服了物理包埋時存在藥物暴釋的缺點。因此兩親性或水 溶性的大分子前藥具有以下優(yōu)良性能：藥物緩釋；穩(wěn)定性好；因增強滲透-保留效應而具有 被動靶向性，降低藥物對正常組織細胞的殺傷；生物利用度高。當前制約聚合物鍵合藥應 用的因素在于，載體材料的生物可降解性；載體材料的官能度低，主鏈缺少能與藥物分子反 應的活性位點；連接藥物與載體間的化學鍵太過穩(wěn)定，藥物釋放緩慢。為此，具有生物可降 解性的智能型抗腫瘤藥物傳遞系統(tǒng)成為當前的研宄熱點。根據(jù)腫瘤組織細胞內(nèi)環(huán)境的特 點，人們設計了以下智能型藥物傳遞系統(tǒng)：酶響應型；PH響應型；還原響應型。智能型藥物 釋放的原理是根據(jù)腫瘤部位細胞與正常組織細胞的內(nèi)生理環(huán)境間存在的差異，設計具有生 理響應性的化學鍵，在分子水平上智能地控制藥物從傳遞系統(tǒng)中釋放速度和釋放部位，提 高藥物的療效。目前所研宄的酸響應型基團有腙、縮醛、亞胺等。Bae (Angewandte Chemie International Edition, 2003, 42(38) :4640-4643)等人設計了兩親性結(jié)構(gòu)的聚酰胺，聚合 物的疏水段側(cè)基上帶有酰肼基團，側(cè)基通過與阿霉素 C13'上的羰基形成腙鍵將阿霉素鍵接 到聚合物上，從而制備了具有pH敏感性的兩親性阿霉素抗腫瘤前藥。中國專利CN1895676A 公開了以聚乙二醇-聚乳酸為載體的紫杉醇或多西紫杉醇前藥制備方法，藥物分子是通過 與聚合物的端羧基反應鍵接到載體，制備了兩親性紫杉醇或多西紫杉醇前藥。中國專利 CN101569748B公開了一種端基使用檸檬酸官能化的分枝型聚乙二醇修飾劑，該修飾劑對小 分子藥物的負載能力得到顯著提高。這些公開的技術(shù)中，因為載體材料的不具生物可降解 性或者前藥不具有智能型藥物釋放效果而限制了其應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)中合成的高分子載體抗腫瘤前藥等抗腫瘤藥物只能通過與載體末 端官能團鍵接，制備的前藥載藥量低，特別是現(xiàn)有的前藥一般都以酯鍵連接在高分子載體 上，存在在腫瘤微環(huán)境中水解緩慢，導致人體對藥物的生物利用度不高的缺陷，本發(fā)明的目 的是在于提供一種將抗腫瘤藥物與高分子載體之間通過酰腙鍵連接的PH響應型抗腫瘤前 藥，該前藥具有酸響應性，在腫瘤微環(huán)境中能快速釋放，大大提高了抗腫瘤藥物的利用效 率，且高分子載體載藥量高、可降解性好，生物相容性好。
[0005] 本發(fā)明的另一個目的是在于提供一種操作簡單、反應條件溫和、反應效率高的制 備pH響應型抗腫瘤前藥的方法。
[0006] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種以聚乙二醇-b-聚ε-己內(nèi)酯為 載體的pH響應型抗腫瘤前藥，該抗腫瘤前藥具有式1結(jié)構(gòu)：
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種以聚乙二醇-b-聚ε -己內(nèi)酯為載體的pH響應型抗腫瘤前藥，其特征在于，具 有式1結(jié)構(gòu)：
其中， D1為含有羰基的抗腫瘤藥物基團； 仏和D 3各自獨立地選自不含羰基且含有羥基和/或氨基的抗腫瘤藥物基團； m 為 50 ~228 ; 1. x+y+z 彡 100,且 X 為 0 ~100, y 為 0 ~100, z 為 0 ~100 ; R2各自獨立地選自C1-C4的亞烷基； 馬為H原子、苯基或C C 4的烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的pH響應型抗腫瘤前藥，其特征在于，所述的D 阿霉素基團、 表阿霉素基團、吡喃阿霉素基團中一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的pH響應型抗腫瘤前藥，其特征在于，所述的D 2和D 3各自獨立 地選自紫杉醇基團、多西紫杉醇基團、喜樹堿基團、絲裂霉素 C基團中的一種或幾種。
4. 制備權(quán)利要求1~3任一項所述的pH響應型抗腫瘤前藥的方法，其特征在于，包括 以下步驟： 步驟一：抗腫瘤藥物官能化 將含有羰基的抗腫瘤藥物與具有式2結(jié)構(gòu)的巰基肼化合物進行胺醛縮合反應或胺酮 縮合反應得到具有式3結(jié)構(gòu)的巰基官能化抗腫瘤藥物； 或者將不含羰基且含有羥基和/或氨基的抗腫瘤藥物先與具有式4結(jié)構(gòu)的羰基羧酸化 合物進行酯化反應或酰胺化反應，再與具有式2結(jié)構(gòu)的疏基肼化合物進行胺醛縮合反應或 胺酮縮合反應得到具有式5結(jié)構(gòu)或具有式6結(jié)構(gòu)的巰基官能化抗腫瘤藥物； 步驟二：制備pH響應型抗腫瘤前藥 將具有式3結(jié)構(gòu)和/或具有式5結(jié)構(gòu)和/或具有式6結(jié)構(gòu)的巰基官能化抗腫瘤藥物與 具有式7結(jié)構(gòu)的聚乙二醇-b-聚α溴代-ε -己內(nèi)酯進行巰基-溴點擊反應，即得； 其中，
m 為 50 ~228 ; η為1~100 ; R2各自獨立地選自C1-C4的亞烷基； 馬為H原子、苯基或C C 4的烷基。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，含有羰基的抗腫瘤藥物為阿霉素、表阿霉 素、吡喃阿霉素中一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，不含羰基且含有羥基和/或氨基的抗腫瘤藥 物為紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、絲裂霉素 C中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的聚乙二醇-b-聚α溴代-ε-己內(nèi)酯 通過如下方法制備得到：環(huán)己酮和溴代丁二酰亞胺進行自由基取代反應，得到α溴代環(huán)己 酮；α溴代環(huán)己酮與間氯過氧苯甲酸通過Baeyer-Villiger反應，生成α溴代己內(nèi)醋；α 溴代己內(nèi)酯通過聚乙二醇單甲醚引發(fā)劑引發(fā)開環(huán)聚合，即得。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的開環(huán)聚合采用1，5, 7-三氮雜雙環(huán) [4. 4. 0]葵-5-烯、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-烯或4-二甲氨基吡啶作為催化劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以聚乙二醇-b-聚ε-己內(nèi)酯為載體的pH響應型抗腫瘤前藥及其制備方法；pH響應型抗腫瘤前藥的制備方法是以聚乙二醇單甲醚為引發(fā)劑，引發(fā)α位溴代ε-己內(nèi)酯開環(huán)聚合，得到聚乙二醇-b-聚α位溴代ε-己內(nèi)酯兩親性嵌段共聚物；所得共聚物再進一步與巰基官能化的抗腫瘤藥物分子發(fā)生巰基-溴點擊反應，即得pH響應型抗腫瘤前藥；該pH響應型抗腫瘤前藥具有兩親性結(jié)構(gòu)，可組裝成穩(wěn)定的納米膠束，同時載藥量高、可降解性好，生物相容性好；特別是抗腫瘤藥物與高分子載體之間通過酰腙鍵連接，具有酸響應性，在腫瘤微環(huán)境中能快速釋放，大大提高了抗腫瘤藥物的利用效率；另外前藥制備方法簡易，工藝條件溫和，制備過程不需引入高毒性催化劑，毒副作用低。
【IPC分類】A61K31-704, C08G65-48, A61P35-00, A61K31-337, A61K47-48, A61K45-06
【公開號】CN104857525
【申請?zhí)枴緾N201510278922
【發(fā)明人】張雪飛, 李德珊
【申請人】湘潭大學
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月27日