治療阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的組合療法
【專利說明】治療阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的組合療法
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年10月25日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/718, 303的權(quán)益，所述 申請出于所有目的通過引用納入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 阿爾茨海默病（AD)是一種腦部的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其特征在于記憶退化、行 為障礙、日常生活活動(dòng)的缺陷和獨(dú)立能力損失。全世界有1800-2400萬人被認(rèn)為正患有AD， 其中的三分之二生活在發(fā)達(dá)國家或發(fā)展中國家。預(yù)期到2025年，該數(shù)量將達(dá)到3400萬。
[0004] AD是一種復(fù)雜的疾病。其甚至可能是多于一種疾病的結(jié)果。其特征是淀粉樣-β 肽（Αβ)的不溶性聚集體（如Αβ寡聚體）的累積。這些聚集體或寡聚體與細(xì)胞炎癥反 應(yīng)相關(guān)并且被認(rèn)為結(jié)合神經(jīng)元上的表面受體并改變突觸的結(jié)構(gòu)，從而破壞神經(jīng)元的通信交 流。由于每天產(chǎn)生的量微小（22-27ng/天）和多年積累（在AD對象的腦部中約7-10mg)， 這種每日炎癥反應(yīng)是不可見的并且不與任何主要癥狀相關(guān)。另外，認(rèn)為tau蛋白異常在該 疾病的級聯(lián)反應(yīng)中具有作用。認(rèn)為過度磷酸化的tau蛋白與tau的其它線狀結(jié)構(gòu)成對。最 后，它們在神經(jīng)細(xì)胞體內(nèi)形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。當(dāng)該情況發(fā)生時(shí)，微管崩解，使神經(jīng)元的轉(zhuǎn)運(yùn) 系統(tǒng)瓦解。這可能先導(dǎo)致神經(jīng)元之間的生化通信交流失常，之后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
[0005] 最近幾種有希望的藥物的失敗使對于新靶標(biāo)及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)的研宄更為緊迫。即， 需要阿爾茨海默病的新療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療有此需要的對象中的疾病或病癥的方法，所 述方法包括共同給予治療有效量的第一化合物，和治療有效量的第二化合物，其中該疾病 或病癥是阿爾茨海默病、癡呆、淀粉樣變性相關(guān)病癥或頭部損傷。
[0007] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在有此需要的對象中延緩疾病或病癥的進(jìn)展的方 法，所述方法包括共同給予治療有效量的第一化合物，和治療有效量的第二化合物，其中該 疾病或病癥是阿爾茨海默病、癡呆、淀粉樣變性相關(guān)病癥或頭部損傷。
[0008] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物抑制A β肽聚合； 并且第二化合物是抗炎的。
[0009] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第 二化合物改善認(rèn)知功能、情緒或社交行為。
[0010] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物抑制Αβ肽聚合； 并且第二化合物改善認(rèn)知功能、情緒或社交行為。
[0011] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第 二化合物與Tau或α -突觸核蛋白相關(guān)。
[0012] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第 二化合物調(diào)節(jié)淀粉樣肽的形成和清除。
[0013] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物抑 制Αβ肽聚合。
[0014] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物是 抗炎藥。
[0015] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物改 善認(rèn)知功能、情緒或社交行為。
[0016] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物與 Tau或α-突觸核蛋白相關(guān)。
[0017] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物調(diào) 節(jié)淀粉樣肽的形成和清除。
[0018] 在某些實(shí)施方式中，抑制A β肽聚合的化合物選自式I-IV:
[0019]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療有此需要的對象中的疾病或病癥的方法，包括共同給予治療有效量的第一 化合物和治療有效量的第二化合物，其中所述疾病或病癥是阿爾茨海默病、癡呆、淀粉樣變 性相關(guān)病癥或頭部損傷。
2. -種延緩有此需要的對象中的疾病或病癥進(jìn)展的方法，包括共同給予治療有效量的 第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中所述疾病或病癥是阿爾茨海默病、癡呆、淀粉 樣變性相關(guān)病癥或頭部損傷。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物抑制A β肽聚合；并且所述第二化 合物是抗炎劑。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物是抗炎劑；并且所述第二化合物改 善認(rèn)知功能、情緒或社交行為。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物抑制A β肽聚合；并且所述第二化 合物改善認(rèn)知功能、情緒或社交行為。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物是抗炎劑；并且所述第二化合物與 Tau或α-突觸核蛋白相關(guān)。
7. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物是抗炎劑；并且所述第二化合物調(diào) 節(jié)淀粉樣肽清除。
8. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物抑制A β肽聚合。
9. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物是抗炎劑。
10. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物改善認(rèn)知功能、 情緒或社交行為。
11. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物與Tau或α -突 觸核蛋白相關(guān)。
12. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物調(diào)節(jié)淀粉樣肽形 成和清除。
13. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，抑制Αβ肽聚合的化合物選自下組：式 I-IV ：
其中，彼此獨(dú)立地， R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9和R 1(1是氫、鹵素、疊氮基、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、 氣烷基、全氣烷基、芳烷基、條基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨 基、雜芳基氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯或鹽、次膦酸酯或鹽、?；?、羧基、氧基 羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸酯或鹽、磺?；喕酋０被?、甲酰基、氰基、異氰 基或-Y-(鹵代亞烷基）-烷基； R7是氣、鹵素、置氣基、烷基、?'代烷基、全鹵代烷基、氣烷基、全氣烷基、芳烷基、條基、 炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳 烷氧基、雜芳烷氧基、氣基、烷基胺、芳基氣基、醜基氣基、雜芳基氣基、硝基、疏基、亞氣基、 酰氨基、膦酸酯或鹽、次膦酸酯或鹽、?；?、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、 磺酸酯或鹽、磺酰基、亞磺酰氨基、甲?；?、氰基、異氰基、-Y-(鹵代亞烷基）-烷基或-Y-(鹵 代亞烷基）-R; Rn是氫、低級烷基或-(鹵代亞烷基）-烷基； Y是鍵、N(Rn)、0或S ;并且 R是
前提是R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9或R1(1中的至少一個(gè)是-Y-(鹵代亞烷基）-烷基； 或者#是-(鹵代亞烷基）-烷基。
14. 如權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的方法，所述抑制A β肽聚合的化合物是
15. 如權(quán)利要求13中仵一項(xiàng)所沭的方法，所沭抑制A (3肽聚合的化合物是
16. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，所述抑制A β肽聚合的化合物選自下組：
17. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，所述抑制A β肽聚合的化合物是γ分泌酶 抑制劑、金屬離子載體、他汀或內(nèi)大麻素。
18. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，所述抗炎化合物選自下組：色甘酸、色甘酸 衍生物、色甘酸類似物、丁香酚、奈多羅米、哌羅來斯、奧洛他定、草莓素 G1、草霉素 Β1、草莓 素 M1脫氧瓜萎鐮菌醇、玉米赤霉烯酮、赭曲毒素 Α、伏馬菌素 B i水解伏馬菌素 B i展青霉素、 麥角胺、
19. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，所述抗炎化合物是非留族抗炎藥（NSAID)。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，所述抗炎化合物選自下組：乙酰水楊酸、二氟尼柳、雙 水楊酯、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非諾洛芬、吲哚洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、氯 索洛芬、吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、雙氯芬酸、萘丁美酮、吡羅昔康、美洛 昔康、替諾昔康、屈晻昔康、氯諾昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯滅酸、氟滅酸、氟芬那酸、塞 來考昔、利克飛龍、貫葉金絲桃素和玄參。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病或淀粉樣變性-相關(guān)病理病癥的組合療法，包括共同給予治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物。在某些實(shí)施方式中，第一化合物或第二化合物抑制Aβ肽聚合；是抗炎劑；改善認(rèn)知功能、情緒或社交行為；與Tau或α-突觸核蛋白相關(guān)；或調(diào)節(jié)淀粉樣肽清除。
【IPC分類】C07H5-02, C07D498-00, C07H17-00, A61P25-28, A61K31-70, A61K31-4162, C07D471-00, A61P25-00
【公開號】CN104869993
【申請?zhí)枴緾N201380065106
【發(fā)明人】D·R·埃爾馬列
【申請人】通用醫(yī)療公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2013年10月22日
【公告號】CA2889446A1, EP2911664A1, WO2014066318A1