一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急 慢性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時(shí)，如病人痰液粘稠度過高或形成痰栓，可阻塞呼 吸道而導(dǎo)致窒息。因此，使用粘痰調(diào)節(jié)劑，使患者粘痰溶解，變稀，粘度降低，加速呼吸道粘 膜纖毛運(yùn)動(dòng)，改善轉(zhuǎn)運(yùn)功能，具有十分重要的意義。
[0003] 目前上市的粘痰調(diào)節(jié)劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘 痰調(diào)節(jié)作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結(jié)構(gòu)中游離的巰基會(huì)吸附胃腸道粘蛋 白，口服后會(huì)產(chǎn)生胃腸道局部損傷，副作用較大，會(huì)減弱青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、四 環(huán)素等的抗菌活性，不宜聯(lián)合用藥，對某些呼吸參數(shù)如痰粘度等的改善效力不高等。
[0004] 厄多司坦是一種前體藥物，其結(jié)構(gòu)中帶有非游離的封閉的巰基，對局部粘蛋白無 活性作用，口服后經(jīng)代謝產(chǎn)生三個(gè)含有游離巰基的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥理作用，因而口服后 無明顯胃腸道副作用。實(shí)驗(yàn)證明，厄多司坦體內(nèi)代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫 鍵斷裂，并改變分泌物組成和流變學(xué)性質(zhì)，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能 清除自由基，有效保護(hù)al-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發(fā)的氧化滅活作用，防止對肺彈性蛋白 及中性粒細(xì)胞的損傷。本品還能明顯增加 IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局 部炎癥，增強(qiáng)和改善抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國外 臨床臨床研宄顯示：與同類產(chǎn)品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比較，本品對急慢性 支氣管炎具有很好的療效，對某些呼吸功能參數(shù)的改善更為有效，大劑量給藥未發(fā)生藥物 蓄積，肝、腎功能中度障礙對本品藥動(dòng)學(xué)特征無明顯改變。
[0005] 厄多司坦的水溶性較差，在人體內(nèi)的有效生物利用率低，而藥物在體內(nèi)吸收速度 常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為 溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥 物的吸收速度或程度就有可能存在問題。
[0006] 現(xiàn)有的解決厄多司坦水溶性差的途徑主要包括改變劑型，如CN101606931B將其 制成分散片，上述制劑雖然在一定程度上改善了藥物的水溶性，但是也存在不少缺陷。因 此，有必要提供一種性能改善的厄多司坦化合物。
[0007] 本發(fā)明人從厄多司坦固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研宄入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種厄多司坦化合物晶體，經(jīng)過試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該厄多司坦新晶型化合物具有較好的溶 解性和較高的穩(wěn)定性，制成的膠囊非常適合臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物，其特征在于，所述的組合物由厄 多司坦、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、純化水、二氧化硅制成；所述的厄 多司坦為晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，本發(fā)明厄多司坦組合物由3重量份的厄多司坦、0. 5-0. 7重 量份的乳糖、0. 7-0. 9重量份的微晶纖維素、0. 02-0. 04重量份的羥丙甲纖維素、0. 01-0. 03 重量份的聚山梨酯80、1. 4-1. 6重量份的純化水、0. 1-0. 3重量份的二氧化硅制成。
[0011] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，本發(fā)明厄多司坦組合物由3重量份的厄多司坦、0. 6重量份 的乳糖、0. 8重量份的微晶纖維素、0. 03重量份的羥丙甲纖維素、0. 02重量份的聚山梨酯 80、1. 5重量份的純化水、0. 2重量份的二氧化硅制成。
[0012] 本發(fā)明厄多司坦組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 根據(jù)處方量稱量原輔料； 2) 配制羥丙甲纖維素溶液：將純化水置于不銹鋼桶中，加入羥丙甲纖維素和聚山梨酯 80,待全部溶解備用； 3 )混合制粒：將厄多司坦、乳糖、微晶纖維素加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干 混10分鐘，加入已配制好的羥丙甲纖維素溶液，濕混100-150秒制軟材，選擇尼龍網(wǎng)安裝在 搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 4) 干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度，干燥至水分< 3. 0%，干燥后選擇尼龍網(wǎng)安裝在搖 擺式顆粒機(jī)中整粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和外加輔料二氧化硅加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率， 開啟混合機(jī)混合15分鐘； 6) 用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝，確保裝量差異符合規(guī)定； 7) 包裝。
[0013] 優(yōu)選地，所述步驟3)和步驟4)中所述尼龍網(wǎng)為14目。
[0014] 優(yōu)選地，所述步驟4)中所述沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C。
[0015] 優(yōu)選地，所述步驟5)中電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min。
[0016] 本發(fā)明組合物中的厄多司坦晶體的制備方法包括以下步驟： 1) 取厄多司坦粗品，加入15-25°C的體積為厄多司坦重量10-15倍的甲醇溶液中； 2) 厄多司坦粗品溶清后，加入活性炭脫色，過濾； 3) 在0. 5-0. 7KW的超聲場下向步驟2)所得的濾液中滴加體積為厄多司坦重量8-10倍 丙酮和二氯甲烷的混合溶劑，丙酮和二氯甲烷的體積比為3:2,至結(jié)晶析出； 4) 關(guān)閉超聲場，以10_15°C /小時(shí)的速度降溫至_5°C，靜置3-5小時(shí)，過濾，35-45°C、減 壓干燥3-5小時(shí)得到所述的厄多司坦晶體。
[0017] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 先將厄多司坦粗品加入到特定穩(wěn)定和體積的甲醇溶液中，溶清后，在特定超聲場的作 用下，選擇混合溶劑丙酮和二氯甲烷，優(yōu)選丙酮和二氯甲烷的體積比為3:2,體積為厄多司 坦重量8-10倍，至結(jié)晶析出。再以l〇-15°C /小時(shí)的速度降溫至-5°C，過濾，減壓干燥得到 厄多司坦晶體化合物。該厄多司坦晶體化合物的水溶性相比現(xiàn)有技術(shù)的厄多司坦固體而 言，其溶解性能有所提高，且穩(wěn)定性以及其他性能也保持良好。
[0018] 本發(fā)明提供的厄多司坦晶體的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性有很大的提高，且具有較高 的穩(wěn)定性，制成的膠囊非常適合臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的厄多司坦晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0021] 實(shí)施例1:厄多司坦晶體的制備 1) 取厄多司坦粗品，加入15-25°c的體積為厄多司坦重量10-15倍的甲醇溶液中； 2) 厄多司坦粗品溶清后，加入活性炭脫色，過濾； 3) 在0. 5-0. 7KW的超聲場下向步驟2)所得的濾液中滴加體積為厄多司坦重量8-10倍 丙酮和二氯甲烷的混合溶劑，丙酮和二氯甲烷的體積比為3:2,至結(jié)晶析出； 4) 關(guān)閉超聲場，以10_15°C /小時(shí)的速度降溫至_5°C，靜置3-5小時(shí)，過濾，35-45°C、減 壓干燥3-5小時(shí)得到所述的厄多司坦晶體。
[0022] 制備得到的厄多司坦晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示，高效液相色譜測定其純度為99. 99%。
[0023] 實(shí)施例2:厄多司坦膠囊的制備，步驟如下： 處方如表1 :以重量份計(jì) 表1厄多司坦膠囊處方 制備方法：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物，其特征在于，所述的組合物由厄多司坦、乳 糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、純化水、二氧化硅制成；所述的厄多司坦為晶 體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄多司坦組合物，其特征在于，以重量份計(jì)，所述的組合物由 3重量份的厄多司坦、0. 5-0. 7重量份的乳糖、0. 7-0. 9重量份的微晶纖維素、0. 02-0. 04重 量份的羥丙甲纖維素、〇. 01-0. 03重量份的聚山梨酯80、1. 4-1. 6重量份的純化水、0. 1-0. 3 重量份的二氧化硅制成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄多司坦組合物，其特征在于，以重量份計(jì)，所述的組合物由 3重量份的厄多司坦、0. 6重量份的乳糖、0. 8重量份的微晶纖維素、0. 03重量份的羥丙甲纖 維素、0. 02重量份的聚山梨酯80、1. 5重量份的純化水、0. 2重量份的二氧化硅制成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄多司坦組合物，其特征在于，所述的組合物的制備方法包 括以下步驟： 1) 根據(jù)處方量稱量原輔料； 2) 配制羥丙甲纖維素溶液：將純化水置于不銹鋼桶中，加入羥丙甲纖維素和聚山梨酯 80,待全部溶解備用； 3 )混合制粒：將厄多司坦、乳糖、微晶纖維素加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干 混10分鐘，加入已配制好的羥丙甲纖維素溶液，濕混100-150秒制軟材，選擇尼龍網(wǎng)安裝在 搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 4) 干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度，干燥至水分< 3. 0%，干燥后選擇尼龍網(wǎng)安裝在搖 擺式顆粒機(jī)中整粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和外加輔料二氧化硅加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率， 開啟混合機(jī)混合15分鐘； 6) 用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝，確保裝量差異符合規(guī)定； 7) 包裝。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的厄多司坦組合物，其特征在于，所述步驟3)和步驟4)中尼龍 網(wǎng)為14目。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的厄多司坦組合物，其特征在于，所述步驟4)中沸騰干燥機(jī)進(jìn) 風(fēng)溫度為60 °C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的厄多司坦組合物，其特征在于，所述步驟5)中電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率 200r/min〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由厄多司坦、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、純化水、二氧化硅制成。所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所述，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的厄多司坦，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該厄多司坦新晶型化合物具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，制成的膠囊非常適合臨床應(yīng)用。
【IPC分類】C07D333-36, A61P11-10, A61K31-381, A61P29-00, A61K9-48
【公開號(hào)】CN104873495
【申請?zhí)枴緾N201510248744
【發(fā)明人】李波, 莊玉芝
【申請人】苗怡文
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年5月15日