一種防治糖尿病腎病的伏格列波糖藥物制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗糖尿病并發(fā)癥用藥，特別涉及一種防治糖尿病腎病的伏格列波 糖藥物制劑，屬于醫(yī)藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN)是糖尿病微血管病變導致的腎小球硬 化，是糖尿?。╠iabetesmellitus，DM)的主要并發(fā)癥之一，也是DM常見的死亡原因之一。 該病的臨床特征為蛋白尿，漸進性腎功能損害，高血壓，水腫，晚期出現(xiàn)嚴重腎功能衰竭，是 糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年來隨著我國人口人均壽命延長，生活飲食習慣，結構 的改變，糖尿病的患病率呈直線上升趨勢，且由于治療方法的改善，生存時間的增加，從而 腎臟及其它并發(fā)癥也增加。據最新統(tǒng)計，我國目前約有5000萬人正面臨著糖尿病的威脅。 在美國，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的首位，約為35%~38%。I型（IDDM)糖尿病 發(fā)生糖尿病腎病比例較高，約為35%~50%，II型（NIDDM)發(fā)生率約20%左右。但由于糖 尿病患者中，II型病人發(fā)病率遠超過I型，故在糖尿病腎衰透析患者中II型病人占70%~ 80%〇
[0003] 糖尿病腎病多見于病程10年以上的糖尿病患者，蛋白尿是糖尿病腎病最早表現(xiàn)， 發(fā)病機制十分復雜，尚未完全闡明。其發(fā)病機理包括：1.高血糖：長期與過度的血糖增高， 可致毛細血管通透性增加，血漿蛋白外滲，引起毛細血管基底膜損害，腎小球硬化和腎組織 萎縮。2.高血壓的影響：糖尿病病人由于脂質代謝紊亂、動脈粥樣硬化等諸多原因，合并高 血壓者為數(shù)不少，這些病人中幾乎都可見到尿微量蛋白，表明腎損害普遍。3.高蛋白飲食加 劇糖尿病腎病的惡化；糖尿病病人由于嚴格限制碳水化合物的攝入，而以高蛋白纖維食物 供給為主，顧此失彼，致使蛋白分解產物及磷的負荷過度和積聚，進而加劇了DN的病理損 害。
[0004]目前現(xiàn)代醫(yī)學對于糖尿病腎病尚缺乏行之有效的治療辦法，控制糖尿病進程及降 低血糖是首要策略。DN治療首選格列喹酮或瑞格列奈、那格列奈，其次為a-葡萄糖苷酶 抑制劑、噻唑烷二酮衍生物，其他則對癥治療。但長期大劑量應用降糖藥物易出現(xiàn)耐受性， 血糖出現(xiàn)反彈，也易導致肝藥酶升高等不良反應，對并發(fā)癥療效不確切。缺少專一用于早期 DN防治的藥物。因本病多需較長時間用藥，長期用藥的不良反應、藥物的價格、療程的限制 等都影響了DN的治療。一旦進入腎功能衰竭階段，只能透析或腎移植。

【發(fā)明內容】

[0005] 針對長期大劑量應用降糖藥物易出現(xiàn)耐受性、血糖出現(xiàn)反彈的問題，本發(fā)明提供 了一種降血糖耐受性好，尤其是對糖尿病并發(fā)癥療效確切的的藥物。
[0006] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人根據大量臨床用藥中意外的發(fā)現(xiàn)及深入研宄，最 終獲得了如下技術方案：
[0007] -種防治糖尿病腎病的藥物制劑，其含有伏格列波糖和美洛昔康。
[0008] 在本發(fā)明所優(yōu)選的實施例中，如上所述防治糖尿病腎病的藥物制劑，其活性成分 由伏格列波糖和美洛昔康組成。
[0009] 進一步優(yōu)選地，如上所述防治糖尿病腎病的藥物制劑，其所含伏格列波糖和美洛 昔康的重量比為1 :2_12。
[0010] 再進一步優(yōu)選地，如上所述防治糖尿病腎病的藥物制劑，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比為1 :3-6。
[0011] 本發(fā)明所述防治糖尿病腎病的藥物制劑，其中每一單位制劑中含伏格列波糖 0? 1-0. 2mg，以及美洛昔康 0? 3-1. 2mg。
[0012] 為了將上述活性成分制備成防治糖尿病腎病的藥物制劑，本發(fā)明所采用的藥用輔 料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑；或者，本發(fā)明所采用的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑 劑和矯味劑。
[0013] 再進一步優(yōu)選地，如上所述防治糖尿病腎病的藥物制劑，其中的填充劑選自微晶 纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和預膠化淀粉中的一種或多種；崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀 粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉和滑石 粉中的一種或幾種。
[0014] 尿白蛋白排泄率增高及腎功能損害是糖尿病腎病的重要臨床表現(xiàn)。本發(fā)明顯示伏 格列波糖與美洛昔康聯(lián)用可顯著減少db/db小鼠模型尿白蛋白排泄率，降低血肌酐水平， 減輕小鼠早期腎小球體積增大，這些均顯示二者聯(lián)用具有保護腎功能及治療腎病的協(xié)同作 用。因此，本發(fā)明的第二個目的在于提供一種醫(yī)藥新用途，即美洛昔康在制備保護腎功能的 藥物中的應用；或者伏格列波糖與美洛昔康作為活性成分在制備防治糖尿病腎病的藥物中 的應用。
[0015] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的藥物制劑所含活性成分由伏格列波糖和美洛昔康 組成，且兩種活性成分可協(xié)同性治療糖尿病并發(fā)癥，尤其對腎功能具有非常顯著的保護作 用，適合防治糖尿病腎病。另外，由于兩藥合用后劑量降低一半以上，因此藥物的毒副作用 更低，患者用藥的耐受性更好，用藥依存性更高。
【附圖說明】
[0016] 圖1為模型對照組的腎小球染色結果（HEX400);
[0017] 圖2為伏格列波糖組的腎小球染色結果（HEX400);
[0018] 圖3為美洛昔康組的腎小球染色結果（HEX400);
[0019] 圖4為聯(lián)合治療組的腎小球染色結果（HEX400)。
【具體實施方式】
[0020] 以下通過制劑制備例和動物試驗例的形式對本發(fā)明的技術方案和技術效果再作 進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基 于本發(fā)明上述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
[0021] 實施例1 :片劑的制備
[0022]
[0023] 制備工藝：
[0024] (1)將伏格列波糖和美洛昔康過100目篩，與羧甲基淀粉鈉、乳糖混合均勻；
[0025] (2)在步驟⑴的粉料上加入50%乙醇溶液適量，濕法制粒，50°C干燥，干顆粒過 20目篩；
[0026] (3)將干顆粒與硬脂酸鎂混合均勾，壓片。
[0027] 實施例2 :伏格列波糖聯(lián)用美洛昔康對糖尿病腎病小鼠的腎臟保護作用研宄
[0028] 清潔級健康的6~7周齡db/db小鼠，分籠飼養(yǎng)，每籠4只，室溫保持在約21°C，通 風良好。實驗期間小鼠自由飲水飲食。小鼠適應性喂養(yǎng)1周后測尾靜脈血糖、尿糖，db/db 小鼠血糖均> 16. 7mmol/L、尿糖3+~4+，提示糖尿病模型可用于實驗。隨機將db/db小鼠 分為4組，每組6只，共干預治療16周。具體如下：
[0029] (1)模型對照組，灌胃等容積生理鹽水；
[0030] (2)伏格列波糖組，按體質量灌胃伏格列波糖0? 5mg/kg;
[0031] (3)美洛昔康組，按體質量灌胃美洛昔康3.Omg/kg;
[0032] (4)聯(lián)合治療組，按體質量灌胃伏格列波糖0?3mg/kg及美洛昔康I. 5mg/kg。
[0033] 在第16周給藥結束后第2天，測定血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酐，然后將 小鼠處死，取腎組織予4%福爾馬林固定后切片行HE染色，觀察。
[0034] 實驗結果顯示，糖尿病模型組及單藥組小鼠體型肥胖，毛發(fā)稍顯枯黃，活動較遲 鈍，而聯(lián)合治療組小鼠體型適中，反應靈敏，毛發(fā)稠密而有光澤。通過表1的實驗結果可 以看出，治療16周后各藥物治療組血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酐較模型組下降， 尤其是聯(lián)合治療組下降程度較單純采用伏格列波糖或美洛昔康治療的單藥組更為顯著（P < 0. 01或P< 0. 05)，顯示出伏格列波糖聯(lián)用美洛昔康對糖尿病腎病小鼠的腎臟保護效果 更明顯。另外，治療后腎小球體積變化見圖1、圖2、圖3、圖4。
[0035] 表1治療后各組血糖、尿白蛋白排泄率及血肌酐比較（n = 6)
[0036]
[0037] 與模型對照組比較，P< 0. 05, < 0. 01 ;聯(lián)合用藥組與伏格列波糖組比較，tP < 0.05,ttP< 0.01 ;聯(lián)合用藥組與美洛昔康組比較，_P< 0.05,__P< 0.01。
【主權項】
1. 一種防治糖尿病腎病的藥物制劑，其特征在于，其含有伏格列波糖和美洛昔康。2. 根據權利要求1防治糖尿病腎病的藥物制劑，其特征在于，其活性成分由伏格列波 糖和美洛昔康組成。3. 根據權利要求2防治糖尿病腎病的藥物制劑，其特征在于，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比為1 :2-12。4. 根據權利要求3防治糖尿病腎病的藥物制劑，其特征在于，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比為1 :3-6。5. 根據權利要求4防治糖尿病腎病的藥物制劑，其特征在于，每一單位制劑中含伏格 列波糖〇? 1-0. 2mg，以及美洛昔康0? 3-1. 2mg。6. 根據權利要求5防治糖尿病腎病的藥物制劑，其特征在于，其藥用輔料包括填充劑、 崩解劑和潤滑劑。7. 根據權利要求5防治糖尿病腎病的藥物制劑，其特征在于，其藥用輔料包括填充劑、 崩解劑、潤滑劑和矯味劑。8. 根據權利要求6防治糖尿病腎病的藥物制劑，其特征在于，所述的填充劑選自微晶 纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和預膠化淀粉中的一種或多種；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧 甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富 馬酸鈉和滑石粉中的一種或幾種。9. 美洛昔康在制備保護腎功能的藥物中的應用。10. 伏格列波糖與美洛昔康作為活性成分在制備防治糖尿病腎病的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了一種防治糖尿病腎病的藥物制劑，其含有伏格列波糖和美洛昔康。本發(fā)明涉及的藥物制劑所含活性成分由伏格列波糖和美洛昔康組成，且兩種活性成分可協(xié)同性治療糖尿病并發(fā)癥，尤其對腎功能具有非常顯著的保護作用，適合防治糖尿病腎病。
【IPC分類】A61P13/12, A61P3/10, A61K31/5415, A61K31/133
【公開號】CN104906107
【申請?zhí)枴緾N201510368385
【發(fā)明人】白強
【申請人】白強
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年6月29日