一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素類抗生素，已廣泛應用于臨床。由于哌拉西林 的長期使用及使用不當?shù)仍?，哌拉西林的治療效果正不斷下降，這在很大程度上影響了 哌拉西林的應用。他唑巴坦鈉為內酰胺酶抑制劑，屬于第三代抗菌強增效劑，與哌拉西林或 頭孢哌酮合用可增強二者的藥效及延長作用時間。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯(lián)合使用時， 產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，廣泛用于治療嚴重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟 組織感染、敗血癥等，比已使用的其它抗菌復合劑具有更廣泛的抗菌譜及適應癥，在克服耐 藥性方面顯示了巨大優(yōu)勢。
[0003] 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑目前國內已有銷售，均為無菌粉末直接分裝制 得，其存在一個共同的缺陷就是制劑穩(wěn)定差，不能滿足有效期的質量要求。
[0004] 專利文獻CNl732930A公開了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑，它 是由哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉以3-4 : 0.8-1. 2的重量比原料混合而成。專利文獻 CN101265263A披露了一種采用柱層析法制備高純度哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，然后將其制 成復方粉針劑的方法。專利文獻CN101269072A公開了一種含β-內酰胺酶抑制劑和哌拉 西林鈉的藥物組合物及其制備方法，所述組合物由重量配比為1-100 : 1 : 0.001-2的哌 拉西林鈉 、β -內酰胺酶抑制劑和pH值調節(jié)劑組成。
[0005] 上述已公開專利所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑和上市復方制劑一樣存 在著制劑穩(wěn)定性差的缺陷，不能滿足有效期的質量要求，嚴重影響了臨床療效。而且由于 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑屬于抗生素類藥物，容易引發(fā)過敏反應，導致皮瘆或過敏 性休克，對患者的危害極大。然而，引發(fā)臨床上過敏反應的主要過敏原并非藥物本身，而是 藥物中存在的聚合物所致。"注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4:1)聚合物測定方法研宄" 【劉俊華.注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4:1)聚合物測定方法研宄[J]，今日藥學，2012， 22(11) :664-674】表明注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉中的聚合物主要來源于哌拉西林。因 此，嚴格控制哌拉西林鈉原料藥中聚合物的含量、提高其穩(wěn)定性對保證注射用哌拉西林鈉 他唑巴坦鈉制劑的質量以及臨床用藥安全顯得尤為重要。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中的不足，提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌 粉針劑，穩(wěn)定性好，長期存放藥品穩(wěn)定，聚合物含量較少，保證了臨床使用的療效和安全性。 本發(fā)明還提供了該哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的第一個方面是提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑，其由哌拉西 林鈉、他唑巴坦鈉和穩(wěn)定劑制成，所述穩(wěn)定劑由甘露醇、維生素 C、焦亞硫酸鈉和甘氨酸組 成，按照重量份數(shù)計，所述哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑的組分包括：
[0008] 哌拉西林鈉 6-8份， 他唑巴坦鈉 1份， 甘露醇 40-80份， 維生素 C 10-30份， 焦亞硫酸鈉 8-15份， 甘氨酸 5-10份。
[0009] 優(yōu)選地，照重量份數(shù)計，所述哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑的組分包括：
[0010] 哌拉西林鈉 6-8份， 他唑巴坦鈉 1份， 甘露醇 50-70份， 維生素 C 15-25份, 焦亞硫酸鈉 10-12份， 甘氨酸 6-8份。
[0011] 更優(yōu)選地，按照重量份數(shù)計，所述哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑的組分包 括：
[0012] 哌拉西林鈉 8份， 他唑巴坦鈉 1份， 甘露醇 60份， 維生素 C 20份， 焦亞硫酸鈉 12份， 甘氨酸 8份。
[0013] 本發(fā)明的第二個方面是提供了本發(fā)明第一個方面所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0014] 步驟1，在惰性氣體保護下，用注射用水將哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、甘露醇、維生 素 C、焦亞硫酸鈉和甘氨酸溶解；
[0015] 步驟2,加入活性炭脫色，然后過濾除去活性炭；
[0016] 步驟3,用0· 22 μ m-0. 80 μ m微孔濾膜精濾；
[0017] 步驟4,冷凍干燥，即得。
[0018] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明采用甘露醇、維生素 C、焦亞硫酸鈉和甘氨酸組成的穩(wěn)定 劑，有效地提高了制劑的穩(wěn)定性，在制備和存儲過程中的穩(wěn)定，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的 基本無變化，聚合物含量低，保證有效期內產(chǎn)品合格，保證了臨床使用的療效和安全性。制 備方法簡單，成本低，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合具體的實施例對本發(fā)明作進一步的描述，以更好地理解本發(fā)明。
[0020] 實施例1
[0021] 一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑，配方如下：
[0022] 哌拉西林鈉 100g， 他唑巴坦鈉 12.5g， 甘露醇 750g， 維生素 C 250g, 焦亞硫酸鈉 150g，
[0023] 甘氨酸 100g。
[0024] 在惰性氣體保護下，用注射用水2000ml將哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、甘露醇、維生 素 C、焦亞硫酸鈉和甘氨酸溶解；加入針用活性炭lg，攪拌30min，過濾除碳；用0. 22 μ m微 孔濾膜除菌過濾，灌裝，半壓塞，冷凍干燥，壓塞，目檢，包裝，即得成品。
[0025] 實施例2
[0026] 本實施例與實施例1的不同之處在于配方不同，具體如下：
[0027] 哌拉西林鈉 100g, 他唑巴坦鈉 12_5g, 甘露醇 625g, 維生素 C 312.5g, 焦亞硫酸鈉 125g, 甘氨酸 100g(,
[0028] 實施例3
[0029] 本實施例與實施例1的不同之處在于配方不同，具體如下：
[0030] 脈拉西林鈉 75g, 他唑巴坦鈉 12.5g, 甘露醇 875g， 維生素 C 187.5g, 焦亞硫酸鈉 150g, 甘氨酸 75g。
[0031] 實施例4
[0032] 本實施例與實施例1的不同之處在于配方不同，具體如下：
[0033] 哌拉西林鈉 100g, 他唑巴坦鈉 12.5g, 甘露醇 1000g， 維生素 C 125g, 焦亞硫酸鈉 187.5g, 甘氨酸 62 5g,,
[0034] 實施例5
[0035] 本實施例與實施例1的不同之處在于配方不同，具體如下：
[0036] 哌拉西林鈉 75g 他唑巴坦鈉 12.5g， 甘露醇 500g, 維生素 C 375g, 焦亞硫酸鈉 100g, 甘氨酸 125g。
[0037] 對比例1
[0038] 對比例1與實施例1的不同之處在于配方不同，選取組分重量份數(shù)范圍之外的組 合，具體如下：
[0039] 脈拉西林鈉 100g, 他唑巴坦鈉 12.5g, 甘露醇 1100g， 維 100g, 焦亞硫酸鈉 190g, 甘氨酸 60g。
[0040] 穩(wěn)定性試驗
[0041] 將以上各實施例和對比例的樣品與上市的注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，在溫度 40°C ±2°C，相對濕度75% ±5%條件下放置6個月，進行加速試驗，定期檢測哌拉西林鈉、 他唑巴坦鈉和聚合物的含量，并與〇月的數(shù)據(jù)進行比較分析，其中哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉 的含量是按照〇月時為100%進行計量，含哌拉西林聚合物以哌拉西林計，結果如表1所示。
[0042] 表1哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑的穩(wěn)定性加速試驗結果/ % (η = 3)

[0045] 從上述試驗結果可以看出，較現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無 菌粉針劑具有顯著降低的聚合物含量和更加優(yōu)良的穩(wěn)定性。
[0046] 另外，本發(fā)明樣品加速6個月，加入注射用水配置成注射液，注射液澄清。對有關 物質進行檢測，本發(fā)明的樣品的有關物質變化不明顯，符合中國藥典的相關規(guī)定。這也進一 步說明了本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性好。
[0047] 以上對本發(fā)明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限 制于以上描述的具體實施例。對于本領域技術人員而言，任何對本發(fā)明進行的等同修改和 替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和 修改，都應涵蓋在本發(fā)明的范圍內。
【主權項】
1. 一種嗽拉西林鋼他挫己坦鋼無菌粉針劑，其特征在于，其由嗽拉西林鋼、他挫己坦 鋼和穩(wěn)定劑制成，所述穩(wěn)定劑由甘露醇、維生素C、焦亞硫酸鋼和甘氨酸組成，按照重量份數(shù) 計，所述嗽拉西林鋼他挫己坦鋼無菌粉針劑的組分包括： 脈拉西林鋼 目-8份， 他睡己坦鋼 1份， 甘露醇 40-80份， 維生素C 10-30份， 焦亞硫酸鋼 8-15份， 甘氨酸 5-10份。2. 根據(jù)權利要求1所述的嗽拉西林鋼他挫己坦鋼無菌粉針劑，其特征在于，按照重量 份數(shù)計，所述嗽拉西林鋼他挫己坦鋼無菌粉針劑的組分包括： 販拉西林鋼 目-8份， 他嗤己坦鋼 1份， 甘露醇 50-70份， 維生素C 巧-巧份， 焦亞硫酸鋼 10-12份， 甘氨酸 6-8份。3. 根據(jù)權利要求1所述的嗽拉西林鋼他挫己坦鋼無菌粉針劑，其特征在于，按照重量 份數(shù)計，所述嗽拉西林鋼他挫己坦鋼無菌粉針劑的組分包括： 販拉西林鋼 8份， 他哇己坦鋼 1份， 甘露醇 60份， 維生素C 20份， 焦亞硫酸鋼 12份， 甘氨酸 8份。4. 一種如權利要求1-3中任意一項所述的嗽拉西林鋼他挫己坦鋼無菌粉針劑的制備 方法，其特征在于，包括W下步驟： 步驟1，在惰性氣體保護下，用注射用水將嗽拉西林鋼、他挫己坦鋼、甘露醇、維生素C、 焦亞硫酸鋼和甘氨酸； 步驟2,加入活性炭脫色，然后過濾除去活性炭； 步驟3,用0. 22ym-0. 80ym微孔濾膜精濾； 步驟4,冷凍干燥，即得。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉無菌粉針劑，組分包括：哌拉西林鈉6-8份，他唑巴坦鈉1份，甘露醇40-80份，維生素C10-30份，焦亞硫酸鈉8-15份，甘氨酸5-10份。在惰性氣體保護下，用注射用水將各組分溶解；加入活性炭脫色，然后過濾除去活性炭；用0.22μm-0.80μm微孔濾膜精濾；冷凍干燥，即得。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明采用甘露醇、維生素C、焦亞硫酸鈉和甘氨酸組成的穩(wěn)定劑，有效地提高了制劑的穩(wěn)定性，在制備和存儲過程中的穩(wěn)定，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的基本無變化，聚合物含量低，保證有效期內產(chǎn)品合格，保證了臨床使用的療效和安全性。制備方法簡單，成本低，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K31/496, A61K9/19, A61P31/04, A61K31/431
【公開號】CN104922126
【申請?zhí)枴緾N201510204379
【發(fā)明人】王志濤, 林小雪, 沈立姿, 王海樹
【申請人】海南通用康力制藥有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年4月27日