一種氟康唑注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氟康唑注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氟康唑是一種三唑類抗真菌藥物，能選擇性的抑制真菌的留醇合成，對(duì)真菌細(xì)胞色素P-450依賴酶的抑制作用有高度選擇性，臨床常用于體內(nèi)外隱球菌屬、念珠菌屬的感染治療，也可用于艾滋病的輔助治療。氟康唑是一種白色結(jié)晶性粉末，在水中微溶。目前市場(chǎng)上使用的氟康唑注射液為100ml藥液中含有氟康唑200mg及氯化鈉900mg，為大容量注射液，注射時(shí)間長(zhǎng)，使用攜帶不方便。
[0003]專利申請(qǐng)CN1442138A公開了一種小容量氟康唑注射液及其制備方法，具體為將氟康唑溶于助溶劑中，然后加入活性炭、新鮮注射用水，經(jīng)一定工藝制備而成1ml、2ml、5ml、10ml或20ml的小容量注射液。它在臨床使用中方便與多種藥物進(jìn)行配伍，可根據(jù)患者在臨床上的特殊需求加入氯化鈉或葡萄糖輸液中給患者靜脈滴注，還可以減少病人的輸液量，適合更多的真菌感染患者使用，并且具有攜帶方便，在_20°C環(huán)境下不結(jié)冰的的特點(diǎn)。
[0004]專利申請(qǐng)CN102321036A公開了一種氟康唑可溶性鹽的制備方法，其中包括⑴取1-10份氟康唑溶解于60-90份乙醇中，常溫下攪拌使充分溶解；(2)攪拌滴加酸，持續(xù)攪拌20-40分鐘，pH彡3 ;⑶加2 %活性炭脫色，濃縮、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥得成品，得到的鹽加上合理量的藥學(xué)上可接受的輔料可以制成粉針劑，靜脈乳制劑，注射液。本發(fā)明提供的氟康唑可溶性鹽制備工藝簡(jiǎn)單，但收率可高達(dá)98%以上，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
[0005]專利申請(qǐng)CN103877031A提供一種常溫穩(wěn)定的福司氟康唑凍干制劑組合物及其制備的方法。該凍干制劑包含福司氟康唑和凍干賦形劑及pH值調(diào)節(jié)劑，其中三者的重量比5:10:3。該凍干制劑克服了注射液低溫保存的缺點(diǎn)，該制劑組合物更加穩(wěn)定，常溫保存2年多而沒有失效，方便醫(yī)院和患者儲(chǔ)存。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種不含有機(jī)溶劑、不含葡萄糖和氯化鈉的氟康唑注射液，該注射液安全性高、適用范圍廣。本發(fā)明經(jīng)過(guò)處方篩選優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了既能提高氟康唑的溶解度作為助溶劑，又能代替葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的輔料，還意外的發(fā)現(xiàn)檸檬酸鹽或檸檬酸緩沖液能夠調(diào)節(jié)pH的同時(shí)增加藥物的穩(wěn)定性。
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供了一種氟康唑注射液的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)便易行，適合車間規(guī)模化生產(chǎn)。
[0008]本發(fā)明所述的氟康唑注射液，由活性成分氟康唑和助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑組成。所用的助溶劑為山梨醇、羥丙基環(huán)糊精、磺丁基環(huán)糊精或其混合物，pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、檸檬酸鈉或兩者組成的緩沖溶液；活性成分與助溶劑的重量比為1:3-1:15，優(yōu)選為1:5-1:9 ;藥液pH 值為 5. 0-8. 5。
[0009]本發(fā)明提供的氟康唑注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0010](1)稱取助溶劑，加80%配制量的注射用水，攪拌溶解；按重量比加入0. 1%的針用活性炭，攪拌15分鐘，用1 ym鈦棒脫炭至藥液澄清，備用。
[0011](2)將⑴中藥液加熱至70-80°C，加入氟康唑，攪拌溶解，將藥液冷卻至20-30°C，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5. 0-8. 5。加注射用水定容。
[0012](3)將上述藥液經(jīng)0.22 ym濾芯除菌過(guò)濾，進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測(cè)，測(cè)定pH及藥液中氟康唑含量，合格后灌封，121°C蒸汽滅菌12分鐘、檢漏、燈檢、包裝，即得成品。
[0013]本發(fā)明不含有機(jī)溶劑、葡萄糖和氯化鈉，安全性高，適用范圍廣，可以應(yīng)用于糖尿病患者和臨床上限制氯化鈉攝入的患者。
[0014]氟康唑療效確切，選擇性強(qiáng)，是治療深度真菌感染的常用藥，但是由于其水溶性差，只能制備成100ml大容量注射液使用，具有運(yùn)輸、儲(chǔ)存不便，輸注時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)。另外，由于大容量注射液必需與血液等滲，因此必需加入葡萄糖或氯化鈉調(diào)節(jié)滲透壓，制備成氟康唑葡萄糖注射液或氟康唑氯化鈉注射液，對(duì)于糖尿病患者或限制氯化鈉攝入的患者來(lái)說(shuō)，具有一定的使用局限性。本發(fā)明在進(jìn)行了大量處方工藝篩選優(yōu)化后，解決了上述問(wèn)題。首先，使用助溶劑增加氟康唑的溶解度，專利文獻(xiàn)中曾使用乙醇、丙二醇或丙三醇作為助溶劑增加氟康唑溶解度的做法，但是會(huì)引入有機(jī)溶劑且有機(jī)溶劑使用量較大，藥液刺激性和溶血性增加，造成了較大的用藥風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明使用山梨醇、羥丙基環(huán)糊精、磺丁基環(huán)糊精通過(guò)增溶、包合等作用使氟康唑溶解度達(dá)到所需的濃度，避免了有機(jī)溶劑的使用；另外，山梨醇、羥丙基環(huán)糊精、磺丁基環(huán)糊精具有調(diào)節(jié)滲透壓的作用，可以代替葡萄糖或氯化鈉調(diào)節(jié)藥液滲透壓與血液相同，解決了葡萄糖和氯化鈉使用的局限性問(wèn)題。
【具體實(shí)施方式】
[0015]參照實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行對(duì)其進(jìn)行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0016]實(shí)施例1
[0017](1)稱取600g磺丁基環(huán)糊精，加40kg注射用水，攪拌溶解；W40g針用活性炭，攪拌15分鐘，用lum鈦棒脫炭至藥液澄清，備用。
[0018](2)將⑴中藥液加熱至70°C -80°C，加入200g氟康唑，攪拌溶解，將藥液冷卻至20-30°C，用1%檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH5.0。加注射用水定容至50L。
[0019](3)將上述藥液經(jīng)0. 22um濾芯除菌過(guò)濾，進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測(cè)，測(cè)定pH及藥液中氟康唑含量，合格后灌封，121°C蒸汽滅菌12分鐘、檢漏、燈檢、包裝，即得成品。
[0020]實(shí)施例2
[0021](1)稱取3000g山梨醇，加40kg注射用水，攪拌溶解；加40g針用活性炭，攪拌15分鐘，用lum鈦棒脫炭至藥液澄清，備用。
[0022](2)將（1)中藥液加熱至70°C -80°C，加入200g氟康唑，攪拌溶解，將藥液冷卻至20-30°C，用檸檬酸緩沖溶液（檸檬酸0. 36g與檸檬酸鈉0. 6g，加水至100ml溶解即得)調(diào)節(jié)pH7. 0。加注射用水定容至50L。
[0023](3)將上述藥液經(jīng)0. 22um濾芯除菌過(guò)濾，進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測(cè)，測(cè)定pH及藥液中氟康唑含量，合格后灌封，121°C蒸汽滅菌12分鐘、檢漏、燈檢、包裝，即得成品。
[0024]實(shí)施例3
[0025](1)稱取500g磺丁基環(huán)糊精和500g山梨醇，加40kg注射用水，攪拌溶解；加40g針用活性炭，攪拌15分鐘，用lum鈦棒脫炭至藥液澄清，備用。
[0026](2)將（1)中藥液加熱至70°C -80°C，加入200g氟康唑，攪拌溶解，將藥液冷卻至20-30 °C，用1%檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH8. 5。加注射用水定容至50L。
[0027](3)將上述藥液經(jīng)0. 22um濾芯除菌過(guò)濾，進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測(cè)，測(cè)定pH及藥液中氟康唑含量，合格后灌封，121°C蒸汽滅菌12分鐘、檢漏、燈檢、包裝，即得成品。
[0028]實(shí)施例4
[0029](1)稱取1800g羥丙基環(huán)糊精，加40kg注射用水，攪拌溶解；加40g針用活性炭，攪拌15分鐘，用lum鈦棒脫炭至藥液澄清，備用。
[0030](2)將（1)中藥液加熱至70°C -80°C，加入200g氟康唑，攪拌溶解，將藥液冷卻至20-30 °C，用1%檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH5. 5。加注射用水定容至50L。
[0031](3)將上述藥液經(jīng)0. 22um濾芯除菌過(guò)濾，進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測(cè)，測(cè)定pH及藥液中氟康唑含量，合格后灌封，121°C蒸汽滅菌12分鐘、檢漏、燈檢、包裝，即得成品。
[0032]實(shí)施例5
[0033](1)稱取900g羥丙基環(huán)糊精和300g磺丁基環(huán)糊精，加40kg注射用水，攪拌溶解；加40g針用活性炭，攪拌15分鐘，用lum鈦棒脫炭至藥液澄清，備用。
[0034](2)將（1)中藥液加熱至70°C -80°C，加入200g氟康唑，攪拌溶解，將藥液冷卻至20-30 °C，用1%檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH6. 2。加注射用水定容至50L。
[0035](3)將上述藥液經(jīng)0. 22um濾芯除菌過(guò)濾，進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測(cè)，測(cè)定pH及藥液中氟康唑含量，合格后灌封，121°C蒸汽滅菌12分鐘、檢漏、燈檢、包裝，即得成品。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種氟康唑注射液，其特征在于由活性成分氟康唑和助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟康唑注射液，其特征在于所用的助溶劑為山梨醇、羥丙基環(huán)糊精、磺丁基環(huán)糊精或其混合物組成。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟康唑注射液，其特征在于所用的PH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、檸檬酸鈉或兩者組成的緩沖溶液。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氟康唑注射液，其特征在于活性成分與助溶劑的重量比為 1:3-1:15，優(yōu)選為 1:5-1:9。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟康唑注射液，其特征在于藥液pH值為5.0-8.5。6.一種氟康唑注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)稱取助溶劑，加80%配制量的注射用水，攪拌溶解；按重量比加入0.1 %的針用活性炭，攪拌15分鐘，用I ym鈦棒脫炭至藥液澄清，備用。 (2)將(I)中藥液加熱至70-80°C，加入氟康唑，攪拌溶解，將藥液冷卻至20-30°C，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.0-8.5。加注射用水定容。 (3)將上述藥液經(jīng)0.22 μπι濾芯除菌過(guò)濾，進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測(cè)，測(cè)定pH及藥液中氟康唑含量，合格后灌封，121°C蒸汽滅菌12分鐘、檢漏、燈檢、包裝，即得成品。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種氟康唑注射液及其制備方法，該方法使用藥學(xué)上可接受的助溶劑，解決了氟康唑水溶性差的問(wèn)題，并且本發(fā)明所述的氟康唑注射液不含葡萄糖和氯化鈉，可以應(yīng)用于糖尿病患者和臨床上限制氯化鈉攝入的患者，適用范圍廣。
【IPC分類】A61K9/08, A61K47/12, A61K47/40, A61K31/4196, A61P31/10
【公開號(hào)】CN104940135
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510404951
【發(fā)明人】張貴民, 趙震震
【申請(qǐng)人】魯南貝特制藥有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請(qǐng)日】2015年7月11日