一種用于麻醉鎮(zhèn)靜催眠的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體而言，涉及一種用于麻醉鎮(zhèn)靜催眠的藥物組合物 及其應用。
【背景技術】
[0002] 在麻醉技術里，根據(jù)醫(yī)療操作以及患者需要的不同，麻醉的深淺狀態(tài)和程度也不 盡相同，不僅包括手術麻醉，鎮(zhèn)痛麻醉，也包括有效的鎮(zhèn)靜麻醉，治療失眠癥也屬于鎮(zhèn)靜麻 醉的一種。失眠癥是以入睡和失眠維持困難所致的睡眠質(zhì)量或數(shù)量達不到正常生理需求 而影響白天社會功能的一種主觀體驗，是最常見的睡眠障礙性疾患。在社會節(jié)奏加快和 競爭加劇的今天，失眠是一種十分普遍的現(xiàn)象，失眠癥患病率很高，歐美等國家患病率在 20%-30%左右，在我國有10%-20%。失眠癥可造成注意力不集中、記憶力減退、判斷力和日常 工作能力下降，嚴重者合并焦慮、強迫和抑郁等癥狀。此外失眠還是冠心病和癥狀性糖尿病 的獨立危險因素。各種原因可引起失眠，如短暫性精神因素、環(huán)境因素、心理因素、長期從事 夜班、生活不規(guī)律等。
[0003] 診斷標準： 1、患者主訴有失眠包括入睡困難（臥床30分鐘沒有入睡）、易醒、頻繁覺醒(每夜超過 2次)、多夢、早醒或醒后再次入睡超過30分鐘，總睡眠時間不足6小時。有上述情況1項以 上，同時伴有多夢、醒后頭暈、乏力等不適癥狀。
[0004] 2、社會功能受損白天有頭暈、乏力、精力不足、疲勞、昏昏欲睡及注意力不集中等 癥狀，嚴重者出現(xiàn)認知能力下降從而影響工作和學習。
[0005] 3、上述情況每周至少3次，持續(xù)至少1個月。
[0006] 4、排除各種神經(jīng)、精神和軀體疾病導致的繼發(fā)性失眠。
[0007] 5、多導睡眠圖作為失眠的客觀指標睡眠潛伏期超過30分鐘，實際睡眠時間每夜 少于6小時，夜間覺醒時間超過30分鐘。
[0008] 根據(jù)失眠持續(xù)時間分為短暫性失眠（1周內(nèi))，急性失眠（1周-1個月），亞急性失眠 (1-6個月），慢性失眠(持續(xù)6個月以上)。
[0009]目前，失眠的藥物治療方法很多，目前主要包括第一代巴比妥類、第二代苯二氮卓 類、抗焦慮藥物、抗抑郁藥物等，雖然目前常用藥物都有一定作用縮短入睡時間、減少覺醒 時間和次數(shù)、增加總睡眠時間的作用，但容易形成藥物依賴、停藥反跳、次日頭昏、無力等不 良反應，嚴重時可抑制呼吸作用，對于長期使用副作用及不良反應大。因此，尋找并開發(fā)一 種毒副作用較低的鎮(zhèn)靜催眠藥，這顯得尤為很總要。
[0010] CN101316846A公開了一類氮雜環(huán)丁烷化合物及其制備方法，并公開了所述化合物 在治療功能性胃腸疾病、IBS和功能性消化不良中的用途。目前，尚沒有文獻報道這類化合 物具有鎮(zhèn)靜催眠的生物活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于通過對天然化合物單體的生物活性進行研宄，提供一種用于麻 醉催眠的藥物。該藥物以1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙?；哙海≦SK-02)為活性成分，可 用于抗癲癇和神經(jīng)衰弱的治療。 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人以小鼠自主活動和注射戊巴比妥鈉催眠劑量的入睡 潛伏期和持續(xù)睡眠時間為指標，比較地西泮和QSK-02對鎮(zhèn)靜催眠作用的影響。結果顯 示，QSK-02組和陽性藥組地西泮的站立次數(shù)和活動次數(shù)顯著低于空白對照組（K0. 05或 K0. 01);同時，地西泮組和QSK-02組的入睡潛伏期、持續(xù)睡眠時間比空白對照組明顯縮短 (K0. 01);以上結果表明QSK-02有較為理想的麻醉鎮(zhèn)靜催眠作用。
[0012] 基于上述試驗結果，本發(fā)明提供的技術方案概括如下： 一種用于麻醉催眠的藥物組合物，由活性成分和藥學上可接受的輔料制備而成，所述 的活性成分包括1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙?；哙?。優(yōu)選地，如上所述用于鎮(zhèn)靜催眠的 藥物組合物，其中所述的活性成分由1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪作為唯一組分組 成。該化合物1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪（QSK-02)的結構式如圖1所示。
[0013] 本發(fā)明所述用于麻醉催眠的藥物組合物，其中1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙?；?哌嗪作為活性成分以灌胃方式進行了相關動物試驗，結果藥物經(jīng)胃腸吸收顯著，因此所述 的藥物組合物可以為口服制劑。其中所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口 服液。需要說明的是，按照制劑領域的常規(guī)工藝，本領域的技術人員很容易將1-氮雜環(huán)丁 烷-3-基-4-丙?；哙号c藥劑學上可接受的輔料制備成常用的口服制劑，如口服液、顆粒 劑、片劑、膠囊劑。其中，藥劑學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤滑 劑等等。所述的填充劑選自以下的一種或多種：預膠化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纖維素； 所述的崩解劑選自以下的一種或多種：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和 低取代羥丙基纖維素；所述的粘合劑選自以下的一種或多種：淀粉漿、羥丙基纖維素溶液、 聚維酮溶液；所述的潤滑劑選自以下的一種或兩種：硬脂酸鎂、滑石粉。
[0014] 另外，本發(fā)明還提供一種化合物新用途，即：1_氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙?；哙?在制備用于麻醉催眠的藥物中的應用。
[0015] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙?；哙河糜阪?zhèn)靜催 眠的效果顯著，有望開發(fā)成用于抗癲癇和神經(jīng)衰弱治療的新藥。
【附圖說明】
[0016] 圖1為1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪（QSK-02)的結構式；
【具體實施方式】 以下是本發(fā)明涉及的具體實施例，對本發(fā)明的技術方案做進一步作描述，但是本發(fā)明 的保護范圍并不限于這些實施例。凡是不背離本發(fā)明構思的改變或等同替代均包括在本發(fā) 明的保護范圍之內(nèi)。
[0017] 實施例1 :QSK-02對小鼠非酒精性脂肪肝模型的影響試驗 清潔級昆明種小鼠36只，雌雄各半，體重（20±2) g，隨機分為空白對照組、地西泮陽性 對照組（2mg/kg)、QSK-02組（50mg/kg)，每日1次，連續(xù)3日，灌胃容積20ml/kg，空白對照 組等量蒸餾水灌胃。于第二天給藥60 min后用小鼠自主活動儀記錄小鼠放入箱后5min內(nèi) 的站立次數(shù)和活動次數(shù)。于末次給藥60min后，各組小鼠均腹腔注射戊巴比妥鈉50mg/kg， 睡眠以翻正反射消失為指標，以動物背向下姿勢保持30s以上者，判斷為翻正反射消失，記 錄注射戊巴比妥鈉后至小鼠翻正反射消失時間作為入睡潛伏期，并觀察記錄翻正反射消失 至覺醒的時間作為持續(xù)睡眠時間。
[0018] 根據(jù)表1的試驗統(tǒng)計結果可以看出，地西泮組和QSK-02組的站立次數(shù)和活動次數(shù) 顯著低于空白對照組（K0. 05或K0. 01);另外，地西泮組和QSK-02組的入睡潛伏期、持續(xù) 睡眠時間比空白對照組明顯縮短（K0. 01);以上結果表明QSK-02有較為理想的鎮(zhèn)靜催眠 作用。 表1各組小鼠自主活動和睡眠時間比較
與空白對照組比較，V< 0. 05, 0. 01。
[0019] 實施例2 :1_氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙?；哙旱闹苽?(a) 1-[1_(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪 于60°C氮氣下攪拌1_(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基甲烷磺酸酯（見J.Org.Chem.; 56 ; 1991 ;6729 ;25克，78. 6毫摩爾）、哌嗪（67. 7克，0.79摩爾）和無水乙腈的混合物過夜。 冷卻混合物，在水和二氯甲烷之間分配。有機層用水和鹽水洗滌。溶液經(jīng)Na2S04干燥，然后 蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化（甲醇-二氯甲烷5 : 95)。獲得黃色油狀的 1-[1_(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪 17. 5 克（72% )。lHNMR(400MHz，CDC13): 2. 1-2. 4 (m，4H)，2. 8-2. 9 (m，2H)，3. 0 (m，4H)，3. 4-3. 5 (m，2H)，3. 7-3. 9 (m，1H)，4. 4 (s，1H)， 7. 2-7. 4(m，10H) ;LCMS :m/z 308(M+1)+。
[0020] (b)l-[l_(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-丙?；哙?室溫下攪拌1-[1_(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪（250毫克，0.81毫摩爾）、 K2C03(146毫克，1. 1毫摩爾）、丙酰基氯（98毫克，1. 1毫摩爾）和乙腈（6毫升）的混合物16 小時?；旌衔锝?jīng)相分離柱過濾，蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷，溶液用NaHC03水溶 液洗滌。有機相用相分離柱分離，然后蒸發(fā)除去溶劑。獲得油狀的1-[1_(二苯基甲基）氮雜 環(huán)丁烷-3-基]-4-丙?；哙?216 毫克（73%)。lHNMR(500MHz，CDC13) :l.l-L2(t，3H)， 2. 2-2. 4(m，6H)，2. 9(t，2H)，3. 0(m，1H)，3. 4-3. 5(m，4H)，3. 6(b，2H)，4. 4(s，1H)，7. 2(m， 2H)，7.3(m，4H)，7.4(m，4H) ;LCMS:m/z 364(M+1)+。
[0021] (c) 1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙?；哙?將1-[1-(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-丙?；哙海?.22克，0.59毫摩爾） 溶于乙醇（9毫升）和乙酸（0. 2毫升）的混合物中，向所得溶液加入氫氧化鈀/碳（83毫 克）。于室溫氫氣下（5巴）攪拌混合物23小時，然后通過相分離柱過濾催化劑，再用乙 醇洗滌。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于甲醇（1毫升）中。溶液經(jīng)陽離子交換柱（Isolute SCX-2，10克）過濾。柱子用THF洗滌，然后產(chǎn)物用氨飽和的甲醇洗脫。蒸發(fā)除去溶劑，得到 油狀的標題化合物 0.13 克（100%)。1H NMR(500MHz，CD30D) :l.l(t，3H)，2.3-2.5(m，6H)， 3. 4 (m，1H)，3. 6 (m，4H)，3. 9-4. 0 (m，4H)。
【主權項】
1. 一種用于麻醉催眠的藥物組合物，由活性成分和藥學上可接受的輔料制備而成，其 特征在于：所述的活性成分包括1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪。2. 根據(jù)權利要求1所述用于麻醉催眠的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分由 1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪作為唯一組分組成。3. 根據(jù)權利要求1或2所述用于麻醉催眠的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組 合物為口服制劑。4. 根據(jù)權利要求3所述用于麻醉催眠的藥物組合物，其特征在于：所述的口服制劑包 括口服液、滴丸、片劑、膠囊劑、顆粒劑。 5. 1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪在制備用于麻醉催眠的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了一種用于麻醉催眠的藥物組合物及其應用，該組合物由活性成分和藥學上可接受的輔料制備而成，所述的活性成分包括1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪。本發(fā)明用于麻醉鎮(zhèn)靜催眠的效果顯著。
【IPC分類】A61P23/00, A61K31/496, A61P25/20, A61P25/08
【公開號】CN104958297
【申請?zhí)枴緾N201510297056
【發(fā)明人】周玉梅
【申請人】周玉梅
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2015年6月3日