替格瑞洛口服納米組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替格瑞洛的口服納米組合物及其制備方法。 即通過制備替格瑞洛的固體納米制劑，來提高替格瑞洛的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度。
【背景技術(shù)】：
[0002] 急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes, ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化 斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，是一 種常見的嚴(yán)重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴(yán)重類型。ACS包括急性ST段抬高性心肌梗 死（STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛（UA)?？寡ㄐ纬伤?在ACS治療中發(fā)揮著重要作用。臨床使用的抗血栓形成藥按其作用機(jī)制可分為抗凝血藥、 抗血小板藥及溶栓藥。其中的抗血小板藥又可分為環(huán)氧化酶抑制劑、ADP(P2Y12)受體拮抗 劑、GP Ilb/IIIa受體拮抗劑等。
[0003] 替格瑞洛是第一個可逆結(jié)合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷 (ADP P2Y12)受體拮抗劑，在結(jié)構(gòu)上屬于噻吩并吡啶類藥物，其化學(xué)名為（1S，2S，3R， 5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基）-3H-[l，2,3]三唑[4， 5_d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇，具有如下所示的結(jié)構(gòu)式。
[0004]
[0005] 替格瑞洛最早由英國阿斯利康公司研制開發(fā)，2011年被FDA批準(zhǔn)用于急性冠脈綜 合征的治療。上市后，臨床療效良好，先后被歐洲心臟病學(xué)會指南、美國心臟病學(xué)會指南和 美國心臟協(xié)會指南等推薦用于ACS的治療。2012年12月，替格瑞洛獲準(zhǔn)在中國正式上市。 在替格瑞洛使用說明書中規(guī)定，除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑 負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75-100mg。
[0006] 由于替格瑞洛屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS)IV類藥物，其溶解度和滲透性都很 低，口服生物利用度低，使得其臨床給藥劑量較大（FDA批準(zhǔn)的規(guī)格為90mg/片）。而且，雖 已采用了如此高的劑量，由于其溶解性和滲透性低，生物利用度低，吸收不完全，個體差異 大，很可能因血藥濃度過低導(dǎo)致給藥方案失敗，或血藥濃度過高而產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。為降 低替格瑞洛的口服給藥劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并大大減輕患者負(fù)擔(dān)，本發(fā)明采用自 微乳化技術(shù)，提供了一種在水性環(huán)境中溶解度高，吸收良好的替格瑞洛新劑型。由于現(xiàn)有技 術(shù)的普通微乳液穩(wěn)定性差，服用不便以及需要大量的表面活性劑帶來的毒副作用，本發(fā)明 為提高藥物口服適應(yīng)性及穩(wěn)定性，采用了調(diào)節(jié)乳化劑和油相配比以及通過冷凍干燥、噴霧 干燥等手段制備了替格瑞洛的固體納米組合物。
[0007] 該納米組合物除上述優(yōu)點外，還有劑量準(zhǔn)確、服用方便、制備簡單、性質(zhì)穩(wěn)定、適合 于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)等特點，臨床應(yīng)用前景廣闊。該組合物相對于普通微乳液有較高的物 理化學(xué)穩(wěn)定性，減少了毒副作用，降低了刺激性，提高了用藥順應(yīng)性，彌補了現(xiàn)有制劑的缺 點。本發(fā)明可以增加微乳的穩(wěn)定性并大大減少表面活性劑的用量，同時提高替格瑞洛的生 物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008] 本發(fā)明的目的是：提供一種穩(wěn)定性好、生物利用度高、能夠有效治療急性冠脈綜合 征（ACS)的替格瑞洛口服納米組合物及其制備方法。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：替格瑞洛口服納米組合物，其特征是：所 述組合物由替格瑞洛、阿司匹林和輔料組成。
[0010] 以下為上述技術(shù)方案的進(jìn)一步闡述：
[0011] 所述輔料包括以下組分：
[0012] 油相、乳化劑、助乳化劑、固體吸附劑。
[0013] 所述油相為以下成分中的一種或兩種：肉豆蘧酸異丙酯，亞油酸乙酯，中鏈油甘油 三酯，長鏈油甘油三酯；
[0014] 所述乳化劑為以下成分中的一種或兩種：聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸 酯15,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸 酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80 ;
[0015] 所述助乳化劑選自丙二醇、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、二乙二 醇單乙基醚、乙醇，或其中兩種或兩種以上的混合物；
[0016] 所述固體吸附劑選自：微晶纖維素、微粉硅膠、普朗尼克、羥丙基甲基纖維素、右旋 糖酐70,或其中兩種或兩種以上的混合物。
[0017] 所述組合物中各成分的單位用量為：替格瑞洛：45-180mg，優(yōu)選90mg ;阿司匹林： 30-500mg，優(yōu)選 50-300mg ;乳化劑：250-1000mg，優(yōu)選 400-800mg ;助乳化劑：250-1000mg， 優(yōu)選 300-600mg ;油相：10-150mg，優(yōu)選 20-100mg ;固體吸附劑：0-1200mg，優(yōu)選 400-800mg。
[0018] 替格瑞洛口服納米組合物的制備方法包括以下步驟：
[0019] (1)按照比例精密稱取替格瑞洛、阿司匹林、油相、乳化劑和助乳化劑；
[0020] (2)將上述稱取的各組分依次加入具塞錐形瓶中，于37°C水浴中加熱，攪拌使混 合均勻，即得替格瑞洛納米組合物混懸液，室溫避光保存，備用；
[0021] (3)按重量比稱取固體吸附劑，與上述制得的替格瑞洛納米組合物混懸液混合均 勻；
[0022] (4)將上述混合物采用適當(dāng)方法干燥，得到替格瑞洛口服納米組合物。
[0023] 在替格瑞洛片使用說明書中明確指出，在替格瑞洛臨床使用中，一般需要同時服 用維持劑量的阿司匹林，但阿司匹林服用劑量超過lOOmg，則會降低替格瑞洛的療效，應(yīng)在 初始時給予負(fù)荷劑量（常為325mg)的阿司匹林后給予替格瑞洛，并輔以每天75-100mg維 持劑量的阿司匹林。申請人意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)替格瑞洛增溶于組合物后，可將阿司匹林的用量 提高到每天300mg，替格瑞洛的藥效增強(qiáng)，且沒有出現(xiàn)明顯的出血跡象。
[0024] 有益效果：
[0025] 本發(fā)明采用以上技術(shù)方案，將替格瑞洛做成口服納米制劑，在提高替格瑞洛生物 利用度和藥物穩(wěn)定性的同時，也拓寬了藥物的使用人群范圍；將替格瑞洛做成固體納米制 劑后，不僅提高了藥物的穩(wěn)定性和在胃腸道中難溶解、難吸收藥物的生物利用度，而且降低 了替格瑞洛治療的毒副作用；另外，與高劑量的阿司匹林配合使用，可進(jìn)一步提高療效，且 毒副作用沒有明顯增加。
[0026] 本發(fā)明的制劑穩(wěn)定性高、生物利用度高，能夠有效地治療急性冠脈綜合征，所以具 有較高的經(jīng)濟(jì)價值和社會推廣價值。
【附圖說明】：
[0027]圖1為替格瑞洛口服納米組合物再分散性試驗粒徑分布圖；
[0028] 圖2為替格瑞洛口服納米組合物的溶出度曲線圖；
[0029] 圖3為替格瑞洛口服納米組合物大鼠給藥后的藥時曲線圖。 具體實施例：
[0030] 實施例1:替格瑞洛口服納米組合物，由替格瑞洛、阿司匹林和輔料組成。
[0031] 所述輔料由油相、乳化劑、助乳化劑和固體吸附劑組成。
[0032] 所述油相由中鏈油甘油三酯組成；
[0033] 所述乳化劑由聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40組成；
[0034] 所述助乳化劑為：