再生藥物，例如生長因子或干細胞。
[0052]結(jié)瘢、炎癥和細菌感染是不希望的外科手術(shù)并發(fā)癥。在外科手術(shù)期間，機體的組織和器官可能有意或不注意地受到損傷。這些損傷可以促使導(dǎo)致結(jié)瘢和炎癥的傷口愈合應(yīng)答。當(dāng)在應(yīng)保持獨立的鄰近組織和器官之間產(chǎn)生瘢痕組織附著時，結(jié)瘢會是有問題的?；颊呖赡芤子诒患毦腥荆貏e是在提供用于細菌生長的小生境的聚合物或金屬植入物周圍。
[0053]一個實施方案包括包含海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽的膜，其具有俘獲的藥學(xué)活性成分。一個實施方案主要包含海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽，并具有俘獲的藥學(xué)活性成分。在一個實施方案中，裝載藥物的膜通過下述獲得:在溶液中將海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽與以分散或微晶形式的活性成分混合，并且隨后使用諸如鑄塑到模子內(nèi)、旋涂、刮涂等方法，來獲得平坦的膜。膜隨后可以通過與多價陽離子例如鈣(但不限于鈣)交聯(lián)得到穩(wěn)定。任選地，膜可以通過將海藻酸鹽或透明質(zhì)酸鹽替代為其光反應(yīng)性衍生物進一步得到穩(wěn)定，當(dāng)通過紫外線或可見光源觸發(fā)時，所述光反應(yīng)性衍生物發(fā)生化學(xué)交聯(lián)。在一個實施方案中，可以制備不含活性成分的膜，并且隨后裝載該成分。例如，膜可以在濃縮溶液內(nèi)浸泡，因此允許膜從所述溶液中吸收活性成分。在一個實施方案中，膜可以與活性成分的溶液一起溫育，所述活性成分變得與膜包含的聚合物共價或靜電結(jié)合。
[0054]一個實施方案包括使用上述裝載藥物的膜的實施方案之一來抑制、降低或阻止結(jié)瘢、炎癥或細菌感染的方法。膜可以在外科手術(shù)后用于機體的任何解剖位置，其存在不希望的結(jié)?；蜓装Y的危險。例如，腹腔、腱周空間、竇腔等。同樣地，膜可以置于任何植入物附近或周圍，所述植入物造成細菌感染的危險。一個實施方案包括使用上述裝載藥物的膜的實施方案，將化學(xué)治療劑遞送至腫瘤或腫瘤切除后的手術(shù)部位的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明是使用上述裝載藥物的膜的實施方案，遞送促再生試劑(例如生長因子和干細胞)以增強組織修復(fù)和愈合的方法。膜可以用于開放式和微創(chuàng)外科手術(shù)兩者中。
[0055]一個實施方案包括用刺激物優(yōu)選溶液或凝膠處理裝載藥物的膜的方法，以修改膜的釋放特性。例如，溶液可以增加膜溶解速率，因此增加俘獲的藥學(xué)活性成分的釋放速率。此類溶液包括將穩(wěn)定膜的多價陽離子螯合的螯合劑。在一個實施方案中，溶液主要包含將穩(wěn)定膜的多價陽離子螯合的螯合劑。所述溶液可以在膜置于傷口上或手術(shù)部位內(nèi)之后應(yīng)用。然而，在另一個實施方案中，溶液可以在膜植入后數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周應(yīng)用于膜。通過在以后的時間點應(yīng)用溶液，醫(yī)療護理提供者能夠修改藥物釋放，以匹配患者的特定需要。
[0056]一個實施方案包括將活性成分的釋放靶向傷口部位的膜，因此可以避免全身遞送的副作用。此類實施方案是生物相容性和生物可再吸收的。實施方案包括可以在外科手術(shù)期間容易地切割且修剪，并且便于覆蓋組織和器官的創(chuàng)面的膜。此類實施方案可以插入深層或淺層傷口內(nèi)，以釋放降低或阻止結(jié)瘢、炎癥或細菌感染的活性成分。
[0057]水凝膠膜由在水中膨脹的海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。該網(wǎng)絡(luò)提供可以從濃縮溶液吸收活性成分的孔。水凝膠膜的孔包含水可以通過其滲透的互聯(lián)途徑。最初，孔很小，在埃到納米的范圍內(nèi)，并且僅可以容納小分子例如溶劑、鹽和有機代謝產(chǎn)物。膜被水滲透使孔膨脹，從而增加其大小和體積。完全膨脹的孔在納米到微米的范圍內(nèi)，可以容納肽、蛋白質(zhì)和大分子的擴散。
[0058]膜的孔還可以通過膜的透明質(zhì)酸鹽組分的浸出而形成。當(dāng)透明質(zhì)酸鹽與海藻酸鹽的比例低時，透明質(zhì)酸鹽組分完全或部分俘獲在交聯(lián)的海藻酸鹽基質(zhì)內(nèi)，并且浸出是有限的；但當(dāng)透明質(zhì)酸鹽與海藻酸鹽的比例高時，交聯(lián)的海藻酸鹽可能無法保留可浸出的透明質(zhì)酸鹽組分。透明質(zhì)酸鹽組分可以通過在水中清洗膜而浸出，透明質(zhì)酸鹽對于水具有強親和力。當(dāng)透明質(zhì)酸鹽浸出時，它在膜內(nèi)留下空孔，這提供了水和藥物分子擴散的互聯(lián)途徑。透明質(zhì)酸鹽從膜中浸出可以在體內(nèi)發(fā)生，且用作將透明質(zhì)酸鹽遞送至傷口部位的方法。作為利用透明質(zhì)酸鹽的促再生的傷口愈合特性的方法，這可以是有利的。
[0059]在一個實施方案中，通過晶體模板化，膜可以用孔的互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)在微米到數(shù)百微米的規(guī)模上制備。晶體模板化是其中晶體在鑄塑薄膜內(nèi)的成核和生長產(chǎn)生多孔網(wǎng)絡(luò)的方法。此類膜可以通過下述進行制備:將海藻酸鹽、透明質(zhì)酸鹽和可結(jié)晶分子的溶液鑄塑到一定形狀(form)或容器中；允許溶劑蒸發(fā)；通過自發(fā)成核或有意引入種子，使可結(jié)晶分子的晶體生長；使海藻酸鹽和/或透明質(zhì)酸鹽在晶體周圍交聯(lián)；和溶解晶體，從而使得以晶體形狀的孔網(wǎng)絡(luò)已模板化成膜。晶體生長過程確保孔的互聯(lián)性，并且可以獲得樹枝狀體系結(jié)構(gòu)。這種基于孔的體系結(jié)構(gòu)對俘獲的藥物分子的擴散和釋放具有有利影響(例如連續(xù)的孔允許藥物更多擴散到水凝膠內(nèi))。
[0060]膜可以從中吸收藥物或其他治療試劑的溶液可以是水溶液，因為水是用于水凝膠膜膨脹且促進活性成分?jǐn)U散到孔內(nèi)兩者的良好溶劑。然而，許多藥物在水中的溶解性不良；因此，濃縮溶液也可以是混合溶液，其包含水以及水混溶性溶劑，例如醇(例如甲醇、乙醇、乙二醇等)、水混溶性極性非質(zhì)子溶劑(例如丙酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺等)、酸和/或堿。這些混合溶液具有溶解弱水溶性的藥物和膨脹膜兩者的利益。在這些混合物中的水的比例可以在100%到0%的范圍，以適合特定藥物的溶解性特性。
[0061 ] 水凝膠膜并不限于它可以摻入的藥物類型。在多個實施方案中，水凝膠膜可以摻入蛋白質(zhì)、肽和小分子。實施方案可以包括化學(xué)治療劑、促再生藥物例如生長因子和干細胞、以及用于預(yù)防或治療炎癥、感染、結(jié)瘢和粘連的藥物。實施方案可以包括選自萬古霉素、妥布霉素、多柔比星、糠酸莫米松及其鹽酸鹽的活性成分。在一個實施方案中，水凝膠膜還可以經(jīng)配制而釋放大分子，例如血管內(nèi)皮生長因子和透明質(zhì)酸鈉。水凝膠膜可以用非活性成分進行配制，例如粘合劑、表面活性劑、鹽等，以支持活性成分的釋放。
[0062]裝載藥物的水凝膠膜可以在外科手術(shù)期間使用。在一個實施方案中，裝載藥物的膜可以置于受創(chuàng)組織和器官之上，以降低結(jié)瘢和炎癥。受創(chuàng)組織可以是內(nèi)部的，在所述情況下，膜可以插入體腔內(nèi)，或外部的，在所述情況下，膜可以局部應(yīng)用于受創(chuàng)區(qū)域上。在一個實施方案中，裝載藥物的膜可以放置于植入物鄰近，所述植入物有將細菌感染引入手術(shù)部位內(nèi)的風(fēng)險。在一個實施方案中，裝載藥物的膜可以置于腫瘤附近或腫瘤切除部位處，以釋放化學(xué)治療劑。
[0063]在一個實施方案中，最初未裝載藥物的水凝膠膜可以在試劑盒內(nèi)提供，所述試劑盒包括在臨使用前與膜組合的藥物組分。通過允許對于膜和藥物分開的貯存條件，這種方法可以是有利的。例如，醫(yī)院、診室或手術(shù)室環(huán)境下的外科醫(yī)生、護士或其他醫(yī)療保健從業(yè)者可以打開試劑盒，將膜浸入藥物溶液內(nèi)，并且隨后將藥物浸泡的膜應(yīng)用于損傷部位。這種方法為最終用戶提供混合且匹配膜和藥物組合的極大靈活性，以基于疾病狀態(tài)、體重、年齡和代謝，滿足患者的特定需要。
[0064]藥物從水凝膠膜中的釋放時機由許多因素決定。在這些因素中有裝載藥物的量、膜組成(例如透明質(zhì)酸鹽與海藻酸鹽的比)、交聯(lián)程度和膜的含水量。例如，增加透明質(zhì)酸鹽與海藻酸鹽的比可以減少膜的交聯(lián)密度，從而增加膜對封裝藥物擴散的滲透性。作為另一個例子，具有更大含水量的膜可以顯示出更快速的釋放，因為通過膨脹的含水量與膜多孔性相關(guān)聯(lián)。
[0065]在一個實施方案中，活性成分從膜中釋放可以通過使用刺激物而修改。以水溶液或凝膠形式的此類刺激物包含螯合劑，其螯合使膜穩(wěn)定的交聯(lián)離子(例如鈣)。在一個實施方案中，以水溶液或凝膠形式的此類刺激物可以主要包含螯合劑，所述螯合劑螯合使膜穩(wěn)定的交聯(lián)離子(例如鈣)。合適的螯合劑是有機分子的鹽，其具有能夠與鈣(或無論使用何種交聯(lián)離子)鍵合的多重陰離子官能團。例子是檸檬酸、EDTA、EGTA、BAPTA、四環(huán)素的鹽和磷酸鹽。刺激物可以在膜插入個人體內(nèi)之后在外科手術(shù)期間應(yīng)用。響應(yīng)刺激物，膜膨脹，增加膜的孔大小，并且增加活性成分從膜進入傷口環(huán)境內(nèi)的擴散速率?？壮叽缈梢栽黾又辽?0倍且最高達1，000倍或更多倍。刺激物的有利效應(yīng)在于藥物釋放速率可以進行修改，以就體重、能量、代謝或疾病狀態(tài)而言匹配患者。刺激物可以經(jīng)由注射器、噴霧機制等遞送至植入膜的表面。
[0066]在另一個實施方案中，刺激物可以在膜植入后數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周應(yīng)用于膜。例如，裝載有萬古霉素(抗生素)的假定膜可以插入到骨植入物鄰近。這種膜可顯示出抗生素的釋放。如果醫(yī)療保健提供者認(rèn)出在骨植入物周圍的感染癥狀，則他們可以選擇刺激膜以增加這種抗生素的釋放速率，以對抗感染。在藥物整體已釋放后，醫(yī)療保健提供者可以決定已發(fā)揮其萬古霉素遞送目的的膜，應(yīng)通過刺激物的作用而完全溶解，因此從傷口部位消除外源膜的存在。刺激物可以通過穿透周圍組織的針和注射器引入，或可以通過微創(chuàng)手術(shù)工具引入。
[0067]上述實施方案中的許多將治療試劑與多孔水凝膠組合。所述的一種此類多孔水凝膠涉及晶體模板水凝膠。作為一個例子，見于美國專利申請公開號US20110008442中的實施方案可以與治療劑一起利用。其內(nèi)容在此引入的申請包括具有經(jīng)由晶體模板化形成的孔的水凝膠的一些實施方案，以及孔不由晶體模板化形成的其他實施方案。本文描述的治療試劑可以包括于這些實施方案中任一個的那些孔。
[0068]一個實施方案包括可以用于配置治療試劑的組織錨。例如，包括治療試劑的水凝膠可以應(yīng)用于試劑。水凝膠可以應(yīng)用于患者且不予打擾。然而，刺激物可以用于“調(diào)節(jié)”水凝膠。例如，水凝膠可以包括鈣交聯(lián)劑和治療試劑。鈣螯合劑可以應(yīng)用于鈣交聯(lián)水凝膠，以(I)幫助水凝膠粘附至患者(例如粘附至腫瘤)，(2)促進或調(diào)節(jié)水凝膠的溶解時間(例如I小時或I周)，和(3)調(diào)節(jié)治療試劑應(yīng)用時間(例如I小時或2周)。
[0069]實施方案可以與上文描述的多層水凝膠組合。因此，一個實施方案包括可以用于配置治療試劑的多層水凝膠。多層水凝膠可以包括提供再生效應(yīng)的第一層(例如包括膠原和透明質(zhì)酸的再生層)，以及防粘附且進一步包括在第二層的孔中的治療試劑的第二層(例如包括透明質(zhì)酸和海藻酸鹽的防粘附層)。
[0070]一個實施方案包括具有可以對粘連屏障有利的四種因素的薄膜。實施方案解決了粘連屏障的常規(guī)負擔(dān):弱處理特征。這已阻止屏障的強烈市場接受。關(guān)于四種因素，第一種因