一種抗感染藥物舒巴坦鈉組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗感染藥物舒巴坦鈉組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 舒巴坦鈉中文別名：（2S，5R)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚烷-2-羧酸鈉-4, 4-二氧化物；（2S-CIS) -3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙 環(huán)[3, 2,0]庚燒-2-羧酸4, 4-二氧化物鈉鹽；英文名稱Sulbactam Sodium;分子式： C8H10NNa05S ;分子量：255. 22 ;分子結(jié)構(gòu)式如下圖所示：
舒巴坦鈉為不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌（除綠膿桿菌 外）所產(chǎn)生的β -內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，與酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除 后也不能使酶的活性得到恢復(fù)。舒巴坦鈉對金葡菌和多數(shù)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺 酶有很強(qiáng)和不可逆的抑制作用。2 μ g/ml濃度對Richmond-Syks II、III、IV和V型β -內(nèi)酰 胺酶的抑制作用甚強(qiáng)，但對I型內(nèi)酰胺酶無作用。青霉素類和頭孢菌素類抗生素與舒 巴坦鈉合用時(shí)能出現(xiàn)協(xié)同現(xiàn)象，使對前兩類抗生素耐藥的金葡菌、流感桿菌、大腸桿菌、脆 弱類桿菌等的MIC降到敏感范圍之內(nèi)。
[0003] CN200910169645. 7公開了一種舒巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括以下步 驟：a.首先將舒巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收集溶液中析出的 固體；b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機(jī)溶劑溶解后，制得待精制的溶液；c.將待 精制的溶液置于大孔吸附樹脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；d.調(diào)節(jié)步驟c得到的 洗脫液PH值為中性，收集析出的固體，得到舒巴坦鈉精制品。采用該方法得到的舒巴坦 鈉化合物精制品純度達(dá)到99. 8%以上，收率超過90%。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中的舒巴坦鈉的儲存穩(wěn)定性較差，在光照和潮濕的環(huán)境中其有關(guān)物質(zhì)會(huì) 大幅增加，長期儲存雜質(zhì)含量較高，使用安全性差，為了獲得一種性能更優(yōu)良的舒巴坦鈉化 合物，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗感染藥物舒巴坦鈉組合物。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種抗感染藥物舒巴坦鈉組合物，所述組合物由舒巴坦鈉〇. 5-2重量份，氯化鈉 0. 03-0. 05重量份組成；所述的舒巴坦鈉為晶體，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末 衍射圖如圖1所示。
[0007] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物由舒巴坦鈉1重量份，氯化鈉0. 04重 量份組成。
[0008] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為130-150 μ m，分布寬 度為 115-165 μπι。
[0009] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為135-145 μ m，分布寬 度為 120-160 μ m。
[0010] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 本發(fā)明的第五優(yōu)選技術(shù)方案為所述的舒巴坦鈉的晶體的制備方法包括以下步 驟： (1) 取舒巴坦鈉原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為舒巴坦鈉的質(zhì)量的9 倍； (2) 攪拌至全部溶解，調(diào)節(jié)pH至8-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在I. 5Mpa并攪拌的條件 下滴加5°C的45%的異丙醇水溶液，攪拌轉(zhuǎn)速控制在25rmp，異丙醇水溶液的體積用量為去 離子水的體積的3倍； (5) 滴加完后放壓，以4°C /min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置3. 5h，過濾，乙醚洗滌， 減壓干燥，即得舒巴坦鈉晶體。
[0012] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 不同溶媒極性、晶體溶解度、結(jié)晶條件，包括結(jié)晶溫度、攪拌速度等對晶核形成具有很 大的影響。為了提高舒巴坦鈉的穩(wěn)定性，本申請人首先進(jìn)行了舒巴坦鈉的結(jié)晶工藝研究， 本發(fā)明中，發(fā)明人通過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，不斷改變結(jié)晶溶劑、結(jié)晶方法和結(jié)晶條件，最終獲得了 晶型均勻、流動(dòng)性能較好的舒巴坦鈉結(jié)晶形式。
[0013] 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型，該 舒巴坦鈉晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)，本發(fā)明 的舒巴坦鈉化合物的穩(wěn)定性大幅度提高，利用本發(fā)明的舒巴坦鈉化合物制備的組合物注射 劑，不易吸濕，儲存穩(wěn)定性好，安全性能更高。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的舒巴坦鈉晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:舒巴坦鈉晶體的制備 (1) 取舒巴坦鈉原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積為舒巴坦鈉的質(zhì)量的9倍； (2) 攪拌至全部溶解，調(diào)節(jié)pH至8-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在I. 5Mpa并攪拌的條件 下滴加5°C的45%的異丙醇水溶液，攪拌轉(zhuǎn)速控制在25rmp，異丙醇水溶液的體積用量為去 離子水的體積的3倍； (5) 滴加完后放壓，以4°C /min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置3. 5h，過濾，乙醚洗滌， 減壓干燥，即得舒巴坦鈉晶體。
[0017] 制備得到的舒巴坦鈉晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示，經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該舒巴坦鈉晶體的主粒度為130-150 μ m， 分布寬度為115-165 μ m，優(yōu)選晶體的主粒度為135-145 μ m，分布寬度為120-160 μ m。高效 液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0018] 實(shí)施例2:舒巴坦鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的舒巴坦鈉晶體1重量份，氯化鈉0. 03重量份。
[0019] 制備方法為： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 實(shí)施例3:舒巴坦鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的舒巴坦鈉晶體1重量份，氯化鈉0. 04重量份。
[0021] 制備方法為： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 實(shí)施例4:舒巴坦鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的舒巴坦鈉晶體1重量份，氯化鈉0. 05重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 試驗(yàn)例1:有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn) 本試驗(yàn)例對實(shí)施例1所制備的舒巴坦鈉3批樣品中有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了檢測，本試驗(yàn)按照 中國藥典2010版第二部附錄VID P殘留溶劑測定法、附錄XIX F藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則進(jìn) 行，其結(jié)果見表1 : 表1有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)例2:原料穩(wěn)定性試驗(yàn) 本實(shí)驗(yàn)按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原 則中的方法進(jìn)行。將實(shí)施例1樣品分別在高溫（30±2°C)和高濕（RH為65%±5%)條件下放 置，分別于〇月、1月、2月、3月、6月分別取樣檢測，以考察其穩(wěn)定性，結(jié)果見表2 : 表2加速試驗(yàn)結(jié)果
由表2結(jié)果可以看出本發(fā)明提供的舒巴坦鈉晶體具有較好的穩(wěn)定性，且經(jīng)加速6個(gè)月 后雜質(zhì)含量仍然較低，保證了用藥安全性。
[0025] 試驗(yàn)例3:吸濕性考察 本試驗(yàn)例分別在濕度80%和90%的條件下，各取樣品Ig置于電子天平上，定時(shí)記錄 重量，以檢測吸濕程度，結(jié)果見表3。
[0026] 表3吸濕性檢測結(jié)果
樣品1-3為實(shí)施例1所制備的舒巴坦鈉3批樣品，樣品4為市售哈藥集團(tuán)制藥總廠產(chǎn) 品。通過試驗(yàn)結(jié)果可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的舒巴坦鈉晶體不易吸濕，穩(wěn)定 性好。
[0027] 試驗(yàn)例4:組合物長期穩(wěn)定性考察 將本發(fā)明方法制得實(shí)施例2、3、4的組合物樣品和市售的注射用舒巴坦鈉粉針劑進(jìn)行 長期穩(wěn)定性考察，在25 ±2 °C，相對濕度60% ±10 %條件下放置36個(gè)月，結(jié)果見4。
[0028] 表4長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
由表4可以看出，本發(fā)明實(shí)施例產(chǎn)品的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售注射液舒巴坦鈉粉針劑， 本發(fā)明實(shí)施例的樣品在長期30個(gè)月后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求， 而市售品在長期試驗(yàn)條件下出現(xiàn)雜質(zhì)增加與含量下降等明顯變化，因此采用本發(fā)明的舒巴 坦鈉晶體制備的注射用舒巴坦鈉的產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定，大大提高了用藥安全。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗感染藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于：所述組合物由舒巴坦鈉0. 5-2重量 份，氯化鈉〇. 03-0. 05重量份組成；所述的舒巴坦鈉為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗感染藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于：所述的組合物由 舒巴坦鈉1重量份，氯化鈉0. 04重量份組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗感染藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于：所述舒巴坦鈉的 晶體主粒度為130-150 ym，分布寬度為115-165 ym。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗感染藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于：所述舒巴坦鈉的 晶體主粒度為135-145 y m，分布寬度為120-160 y m。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗感染藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于：所述的組合 物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗感染藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于，所述的舒巴坦鈉 晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取舒巴坦鈉原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為舒巴坦鈉的質(zhì)量的9 倍； (2) 攪拌至全部溶解，調(diào)節(jié)pH至8-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在I. 5Mpa并攪拌的條件 下滴加5°C的45%的異丙醇水溶液，攪拌轉(zhuǎn)速控制在25rmp，異丙醇水溶液的體積用量為去 離子水的體積的3倍； (5) 滴加完后放壓，以4°C /min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置3. 5h，過濾，乙醚洗滌， 減壓干燥，即得舒巴坦鈉晶體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗感染藥物舒巴坦鈉組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的組合物由舒巴坦鈉、氯化鈉組成，所述的舒巴坦鈉為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為130-150μm，分布寬度為115-165μm。本發(fā)明所提供的舒巴坦鈉的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明提供的舒巴坦鈉組合物不易吸濕，長期儲存穩(wěn)定，大大提高了用藥安全。
【IPC分類】A61K9/14, C07D499/86, A61P31/04, A61K31/43
【公開號】CN104997773
【申請?zhí)枴緾N201510485071
【發(fā)明人】劉春同
【申請人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年8月10日