一種抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 感染性疾病是臨床上一類常見多發(fā)病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)的報告，患感染性 疾病死亡的人數(shù)高達(dá)各類原因死亡人數(shù)總和的33. 3%。頭孢菌素藥物是臨床應(yīng)用最為廣泛 的一線用藥。近年來，由于抗生素的濫用，導(dǎo)致許多"超級細(xì)菌"的產(chǎn)生，細(xì)菌耐藥性問題日 趨嚴(yán)重。國家正式實施的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，限制了替代性較強(qiáng)的三代和四代 頭孢類臨床應(yīng)用。因此，臨床上急需療效確切且安全的抗菌藥來補(bǔ)充或替代。
[0003] 頭孢西酮鈉是第一代頭孢菌素，不受國家限抗政策的影響，歷經(jīng)33年臨床試驗和 臨床使用證明，其抗菌譜廣，腎毒性低，無致畸作用，耐受性好，對G+和G-菌的殺菌作用明 顯優(yōu)于其他一代頭孢，對G+菌的殺菌作用強(qiáng)于二、三代頭孢。產(chǎn)業(yè)化后在臨床上可替代不 良反應(yīng)明顯，導(dǎo)致細(xì)菌快速產(chǎn)生耐藥性、價格昂貴等不足的三、四代頭孢菌素，成為感染類 治療史上的新一輪更新?lián)Q代。在歐美國家是社區(qū)獲得性感染常用的一線廣譜抗菌素，在中 國臺灣、韓國、保加利亞及東南亞等國家和地區(qū)是一代頭孢菌素中的首選藥物。
[0004] 由于頭孢西酮鈉對水、熱不穩(wěn)定，制備成粉針劑長期儲存會存在降解，造成雜質(zhì)含 量高，影響了藥物的安全性，給實際應(yīng)用中帶來了很多困難。目前，人們對頭孢西酮鈉做了 很多研究。
[0005] 專利CN101856356B公開了一種頭孢西酮鈉組合物粉針，該組合物中加入苯甲酸 鈉，苯甲酸鈉用量過多會對人體肚臟產(chǎn)生危害，甚至致癌，其很少用于注射劑，因此該注射 劑的安全性有待考慮。本發(fā)明所得頭孢西酮鈉粉針劑雖然穩(wěn)定性比較好，但是有關(guān)物質(zhì)含 量仍然比較高，有待進(jìn)一步降低。
[0006] 專利CN101584671A公開了一種頭孢西酮鈉粉針劑，該粉針劑僅由單一的主藥頭 孢西酮鈉經(jīng)粉碎后裝瓶制備即得，然而按該專利申請制備的頭孢西酮鈉粉針劑有關(guān)物質(zhì)含 量高，且長期儲存后變化明顯，影響了藥物的安全性。
[0007] 為此，本發(fā)明提出了一種穩(wěn)定性、流動性、安全性好的注射用頭孢西酮鈉的組合 物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物，所述的組合物的組成為：頭孢西酮鈉1重量份，精氨 酸0. 01-0. 05重量份；所述的頭孢西酮鈉為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末 衍射圖如圖1所示。
[0010] 優(yōu)選地，所述的組合物的組成為：頭孢西酮鈉1重量份，精氨酸〇. 03重量份。
[0011] 優(yōu)選地，所述頭孢西酮鈉的晶體主粒度為200-300ym，分布寬度為185-315ym。
[0012] 優(yōu)選地，所述頭孢西酮鈉的晶體主粒度為240-280ym，分布寬度為225-295ym。
[0013] 優(yōu)選地，所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步 驟： (1) 按比例稱取頭孢西酮鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0014] 所述組合物中的頭孢西酮鈉晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將頭孢西酮鈉粗品進(jìn)行研磨，過100目篩，然后加入到體積為頭孢西酮鈉重量的6 倍的去離子水中，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 80轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為頭孢西酮鈉重量的4倍的甲醇，同時升溫至30°C; (3) 溶液加完后，靜置3小時，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的三氯甲燒，三氯甲 烷的體積為頭孢西酮鈉重量的8倍，2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-3°C，在75轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置lh析出晶 體，過濾，洗滌，真空干燥獲得頭孢西酮鈉晶體。
[0015] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型，該頭孢 西酮鈉晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性質(zhì)，本發(fā)明的 頭孢西酮鈉化合物的穩(wěn)定性大幅度提高，普通的頭孢西酮鈉固體對水、熱不穩(wěn)定，在潮濕或 者高溫條件下很容易降解，穩(wěn)定性不高，而利用本發(fā)明的頭孢西酮鈉化合物制備的粉針劑， 流動性好，有效地降低了雜質(zhì)及水分含量，產(chǎn)品的安全性好，穩(wěn)定性高。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的頭孢西酮鈉晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0017] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實施例1:頭孢西酮鈉晶體的制備 (1) 將頭孢西酮鈉粗品進(jìn)行研磨，過100目篩，然后加入到體積為頭孢西酮鈉重量的6 倍的去離子水中，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 80轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為頭孢西酮鈉重量的4倍的甲醇，同時升溫至30°C; (3) 溶液加完后，靜置3小時，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的三氯甲燒，三氯甲 烷的體積為頭孢西酮鈉重量的8倍，2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-3°C，在75轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置lh析出晶 體，過濾，洗滌，真空干燥獲得頭孢西酮鈉晶體。
[0019]制備得到的頭孢西酮鈉晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示，經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該頭孢西酮鈉晶體的主粒度為 200-300ym，分布寬度為185-315ym，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0020] 實施例2:頭孢西酮鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的頭孢西酮鈉晶體1重量份，精氨酸0. 01重量份。
[0021] 制備方法為： (1) 按比例稱取頭孢西酮鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 實施例3:頭孢西酮鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的頭孢西酮鈉晶體1重量份，精氨酸〇. 03重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取頭孢西酮鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 實施例4:頭孢西酮鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的頭孢西酮鈉晶體1重量份，精氨酸〇. 05重量份。
[0025] 制備方法為： (1) 按比例稱取頭孢西酮鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 對比例1:采用CN101856356B實施例4方法制得頭孢西酮鈉粉針劑。
[0027] 對比例2:采用CN101584671A實施例11方法制得頭孢西酮鈉粉針劑。
[0028] 對比例3:韓國進(jìn)口的注射用頭孢西酮鈉(生產(chǎn)廠家：新豐制藥株式會社，商品名： 舒美社復(fù)） 試驗例1 本試驗例考察了本發(fā)明提供的頭孢西酮鈉晶體的流動性。
[0029] 本試驗例通過測定樣品的休止角來評價樣品的流動性，具體方法如下：取樣品顆 粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，知道得到最高的圓錐體，量取圓錐體高度H和 半徑R，按tana=H/R計算休止角a，結(jié)果見下表，休止角越大，流動性越差。
[0030] 表1頭孢西酮鈉的流動性試驗結(jié)果
從上表可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)的頭孢西酮鈉相比，本發(fā)明頭孢西酮鈉晶體具有優(yōu)異的 流動性，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其他成分混合時易于混合均勻，大大降低了對設(shè) 備的要求，而且操作簡單，從而大大降低了生產(chǎn)成本。
[0031] 試驗例2 本試驗例對各樣品的頭孢西酮鈉粉針劑分別按照《中國藥典》2005版第二部加速試驗 方法，分別于〇、3、6月末取樣測定各項指標(biāo)，試驗結(jié)果見下表： 表2頭孢西酮鈉的加速試驗結(jié)果
從上表可以看出，較現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明所提供的制備方法得到的頭孢西酮鈉 粉針劑在6個月加速試驗之后含水量低于0. 30%，單雜含量控制在0. 22%以下，總雜含量控 制在0. 38%以下，有效地降低了雜質(zhì)含量及水分含量，產(chǎn)品的安全性好，穩(wěn)定性更高。
【主權(quán)項】
1. 一種抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物，其特征在于：所述組合物的組成為頭孢西酮鈉I 重量份，精氨酸〇. 〇1_〇. 05重量份；所述的頭孢西酮鈉為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物，其特征在于：所述組合物的組 成為頭孢西酮鈉1重量份，精氨酸〇. 03重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物，其特征在于：所述頭 孢西酮鈉的晶體主粒度為200-300 y m，分布寬度為185-315 y m。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物，其特征在于：所述頭孢西酮鈉 的晶體主粒度為240-280 y m，分布寬度為225-295 y m。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物，其特征在于，所述組合物的劑 型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取頭孢西酮鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物，其特征在于，所述的頭孢西酮 鈉的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將頭孢西酮鈉粗品進(jìn)行研磨，過100目篩，然后加入到體積為頭孢西酮鈉重量的6 倍的去離子水中，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 80轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為頭孢西酮鈉重量的4倍的甲醇，同時升溫至30°C ; (3) 溶液加完后，靜置3小時，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加(TC的三氯甲燒，三氯甲 烷的體積為頭孢西酮鈉重量的8倍，2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-3°C，在75轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置Ih析出晶 體，過濾，洗滌，真空干燥獲得頭孢西酮鈉晶體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗菌藥物頭孢西酮鈉組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物的組成為頭孢西酮鈉和精氨酸，所述的頭孢西酮鈉為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，所述頭孢西酮鈉的晶體主粒度為200-300μm，分布寬度為185-315μm。本發(fā)明所提供的頭孢西酮鈉的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過試驗驗證，驚喜地發(fā)現(xiàn)利用該新晶型化合物制得的粉針劑，較現(xiàn)有技術(shù)對比，流動性好，且有效地降低了雜質(zhì)及水分含量，產(chǎn)品的安全性好，穩(wěn)定性高。
【IPC分類】C07D501/12, A61P31/04, C07D501/36, A61K31/546, A61K9/14
【公開號】CN105055421
【申請?zhí)枴緾N201510550013
【發(fā)明人】何福云
【申請人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年9月1日