"微濕"部分。此時，通過注射器施加密封劑到該樣品中的每個部分-每次 應用使用大約〇. 1毫升的密封劑。然后使該密封劑在室溫和環(huán)境相對濕度下固化20分鐘 后進行測試。用戴手套的手指擺弄每個密封劑條帶-得分在下表中顯示；數(shù)據(jù)報告為進行 3次的平均值。
[0034] 表1 :粘合試驗結果的得分 [00351

[0036] 脹裂試驗
[0037] 該試驗的進行遵照ASTM F 2392-04,用于外科密封劑脹裂強度的標準測試方法。
[0038] 消粘時間
[0039] 從Stellen Medical (明尼蘇達州）獲得豬的皮膚并且在-10°C下存儲至使用。皮 膚被切成3%厘米X 3 Vgs米的正方形并且在密封劑使用之前存儲于37°C和100%相對濕 度下。
[0040] 然后在目標露點為0°C的控濕箱中進行試驗。使用電子移液器施加180 ii L密封劑 到皮膚上1. 6厘米直徑的應用區(qū)域內(nèi)。立即啟動計時器，并且每隔30秒用不銹鋼刮鏟檢查 樣品的粘著性。使用密封劑兩分鐘之后，用1.0毫升的PBS沖洗該密封劑。每隔30秒持續(xù) 評估粘性的狀態(tài)，直至從最初應用開始總計5分鐘。
[0041] 表2粘性描述
[0042]
[0044]材料：
[0045] 聚乙二醇（平均分子量=1500)和聚乙氧化甘油（平均分子量=1000)從Aldrich Chemical Co獲得。丙酮酸乙酯（97. 5%)，苯胺甲基三乙氧基硅烷（97%)，二甲基亞砜 (99.9% )和賴氨酸（乙酯）二-異氰酸酯（LDI，99.2% )，和N-苯胺甲基三乙氧基硅烷 (99% )來自Sigma-Aldrich Fine Chemicals并且原樣使用。硫酸（99.999% )，異氰酸丙 基三乙氧基硅烷（95% )和乙酸甲酯（99. 5% )從Aldrich Chemical Co購買并且原樣使 用。
[0046] 實施例1 :密封劑的合成，第一個步驟
[0047] 40. 5g 聚乙二醇（M = 1500, 54mmol 0H 基團）和 22. 9g 聚乙氧化甘油（M = 1000,68. 4mmol 0H基團）加入到配備有機械攪拌器的250毫升3-頸燒瓶中。溫度升高至 120-140°C，并且施加真空至少15小時以除去水。溫度升高至80°C，并且在氮氣中在攪拌下 加入LDI (30. 9g，273. 8mmol NC0)和硫酸（0? 0243g)。該反應持續(xù)5-5V/j、時直至滴定顯 示50%的異氰酸酯基團已經(jīng)被消耗。
[0048] 實施例2 :合成沒有殘留異氰酸酯基團且沒有異氰酸酯官能性硅烷的密封劑用于 對比目的
[0049] 實施例1中LDI-聚合物反應后，在氮氣下加入苯胺甲基三乙氧基硅烷（40. 7g， 151. 4mmol胺），同時維持溫度在80°C。反應持續(xù)進行直至紅外光譜（在2265cm 1波長下） 顯示所有的異氰酸酯基團都已經(jīng)被消耗。此時，在攪拌下加入丙酮酸乙酯43. 6g，隨后加入 〇. 〇lg硫酸。所得到的密封劑最初保存在4°C下。
[0050]
[0051] 實施例3.具有游離的異氰酸酯基團的密封劑合成_ '
[0052] 實施例1中LDI-聚合物的反應后，以相對于所含異氰酸酯基團的低于化學計量的 量，加入苯胺甲基三乙氧基硅烷；例如17. 5g(65. lmmol)。該添加在氮氣下進行，同時維持 溫度在80°C。該反應持續(xù)進行直至紅外光譜顯示異氰酸酯濃度（2265cm 1)不再隨時間顯 著變化。如實施例2所述，加入丙酮酸乙酯和硫酸。對二丁基胺和酸的滴定顯示出在材料 中存在殘留的異氰酸酯基團。
[0053] 表3.具有各種游離異氰酸酯量的密封劑
[0054]
[0055] 表3中的數(shù)據(jù)顯示，游離異氰酸酯基團的存在使密封劑性能相比實施例2有改善， 前提是選擇適當?shù)漠惽杷狨セ鶊F水平。
[0056] 實施例4.合成具有游離異氰酸酯基團加上異氰酸酯官能性有機硅烷的密封劑
[0057] 如實施例3所述合成密封劑。加入丙酮酸乙酯后，添加異氰酸丙基三乙氧基硅烷， 加量范圍從 4. 8g(19. 4mmol NCO)到 11. 4g(46. 2mmol NCO)。
[0058] 表4.具有游離異氰酸酯基團和不同量異氰酸酯官能行有機硅烷的密封劑
[0059]
[0060] 對比表3和4中的結果，可以看出添加異氰酸丙基三乙氧基硅烷使粘合性和脹裂 強度相比只在預聚物主鏈末端具有殘留異氰酸酯基的密封劑有改善。
[0061] 已經(jīng)描述了本發(fā)明的多種實施方案。然而，可以理解的是，可以進行各種修改而不 脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，其它實施方案是下述權利要求的范圍之內(nèi)的。
【主權項】
1. 一種組織密封劑，包含以下的反應產(chǎn)物： (a) 多元醇； (b) 聚異氰酸酯；及 (C)具有下式的烷氧基硅烷JR1R2R3)-Si-CH 2-Z,式中： ⑴Z是-OH、-SH、-NCO或-NHR4基團，其中R4是氫、烷基或芳基；和 (ii) R1，R2, R3各自獨立地為H、烷氧基、烷基、不同于烷氧基的其它雜烷基、芳基或雜芳 基，條件是R1，R2和R3中至少兩個是烷氧基， 其中選擇多元醇、聚異氰酸酯和烷氧基硅烷的相對量，以使得反應產(chǎn)物包含游離的異 氰酸酯基團，其中組織密封劑在生理環(huán)境下是濕固化和可生物降解的。2. 如權利要求1所述的組織密封劑，進一步包含異氰酸酯官能性有機硅烷，異氰酸酯 官能性有機硅烷具有至少一個游離的異氰酸酯基和具有下式：(R 5R6R7)-Si-的至少一種末 端硅烷基，其中R5、R 6和R7各自獨立地為H、烷氧基、烷基、不同于烷氧基的其它雜烷基、芳基 或雜芳基。3. 如權利要求2所述的組織密封劑，其中所述異氰酸酯官能性有機硅烷具有不大于 500g/mole的分子量。4. 如權利要求2所述的組織密封劑，其中所述異氰酸酯官能性有機硅烷具有不大于 300g/mole的分子量。5. 如權利要求2所述的組織密封劑，其中所述異氰酸酯官能性有機硅烷具有下式： (R5R6R 7) -Si-Rs-NC0,其中 R8是 C ^C1。烷基。6. 如權利要求1所述的組織密封劑，其中R \ R2和R3中的兩個是C「(：6烷氧基。7. 如權利要求1所述的組織密封劑，其中每個R \ R2和R 3是C「(：6烷氧基。8. 如權利要求1所述的組織密封劑，其中Z是-NHR4基團。9. 如權利要求8所述的組織密封劑，其中R4是苯基。10. 如權利要求2所述的組織密封劑，其中R5、R6和R 7中至少一個是C ^(^烷氧基。11. 如權利要求2所述的組織密封劑，其中每個R5、R6和R 7是C「(：6烷氧基。12. 如權利要求2所述的組織密封劑，其中每個R5、R6和R 7是C「C6烷氧基，并且R 8具 有下式：-(CH2)n-，其中 n = 1-10〇13. 如權利要求1所述的組織密封劑，其中多元醇選自聚醚多元醇、聚酯多元醇、共聚 酯聚醚多元醇、烷氧化甘油的衍生物，以及它們的組合。14. 如權利要求1所述的組織密封劑，其中聚異氰酸酯選自賴氨酸二異氰酸酯及其衍 生物，賴氨酸三異氰酸酯及其衍生物，以及它們的組合。15. 如權利要求1所述的組織密封劑，其中組織密封劑包含烷氧基硅烷、聚異氰酸酯和 至少兩種不同多元醇的反應產(chǎn)物。16. 如權利要求1所述的組織密封劑，其中組織密封劑進一步包含至少一種選自下組 的試劑：溶劑、稀釋劑、催化劑、凝結劑，以及它們的組合。17. 如權利要求1所述的組織密封劑，其中組織密封劑進一步包含著色劑。18. 如權利要求17所述的組織密封劑，其中著色劑包含P -胡蘿卜素。19. 一種密封組織的方法，包含： (a)將如權利要求1所述的密封劑應用到組織表面；和 (b)固化該密封劑以密封施用所述密封劑的組織區(qū)域。
【專利摘要】一種組織密封劑，其包括(a)多元醇；(b)聚異氰酸酯；和(c)烷氧基硅烷的反應產(chǎn)物，所述烷氧基硅烷具有下式：(R1R2R3)-Si-CH2-Z，其中(i)Z是-OH、-SH、-NCO或-NHR4基團，其中R4是氫、烷基或芳基；和(ii)R1，R2，R3各自獨立地為H、烷氧基、烷基、不同于烷氧基的其它雜烷基、芳基或雜芳基，條件是R1，R2和R3中至少兩個是烷氧基，選擇多元醇、聚異氰酸酯和烷氧基硅烷的相對量，以使得該反應產(chǎn)物包含游離的異氰酸酯基團。所述組織密封劑在生理環(huán)境下是濕固化且可生物降解的。
【IPC分類】A61B17/12, A61L15/16, A61L15/22, A61F13/00
【公開號】CN105073076
【申請?zhí)枴緾N201380063176
【發(fā)明人】D·克勞爾, D·多賓斯, S·克拉達吉斯
【申請人】科海拉醫(yī)學股份有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2013年12月3日
【公告號】CA2893162A1, EP2928427A1, US20140154204, WO2014089012A1