一種抗貧血藥亞葉酸鈣組合物片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗貧血藥亞葉酸鈣組合物片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 亞葉酸鈣對甲氨蝶呤（MTX)具有解毒作用。MTX為葉酸拮抗劑，MTX的抗腫瘤作 用機(jī)理在于其結(jié)構(gòu)類似于葉酸，可抑制二氫葉酸還原酶的活性，造成細(xì)胞四氫葉酸（FH4)缺 乏，從而影響嘌呤及嘧啶類核苷酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長。MTX抑制腫瘤細(xì)胞生長的同時(shí) 亦使得正常細(xì)胞尤其是生長較快的細(xì)胞內(nèi)FH4缺乏，而產(chǎn)生較大的毒性作用。因此MTX的 抗腫瘤作用不僅取決于其對腫瘤細(xì)胞的抑制，機(jī)體對MTX的耐受性亦影響其最終結(jié)果。CF 是葉酸還原型的甲酰化衍生物，系葉酸在體內(nèi)的活化形式，可為細(xì)胞直接提供FH4,而不需 要二氫葉酸還原酶的作用，從而CF可以明顯拮抗MTX的毒性作用。
[0003] 亞葉酸鈣能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶（5-FU)的抗腫瘤活性。5-FU能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉?氧核苷酸（FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶（TS)，進(jìn)而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結(jié)合需 甲酰四氫葉酸（CH2FH4)的參與，在細(xì)胞內(nèi)形成TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物。但生理濃度 CH2FH4形成的三元復(fù)合物容易分離。提供大劑量的CF后可使細(xì)胞內(nèi)CH2FH4達(dá)到高濃度， 使TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物結(jié)合緊密、穩(wěn)定，從而增強(qiáng)了 5-FU的抗腫瘤活性。
[0004] 亞葉酸鈣在水中的溶解度不太理想，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈣在水溫低于30°C時(shí)不易 溶解，溶解不好會造成含量降低，對溫度、PH值、氧氣等因素敏感，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增加，不穩(wěn) 定，遇光易分解，儲存期穩(wěn)定性差，使其制劑應(yīng)用和臨床應(yīng)用都受到一定限制，且增加了制 劑成本。雖然亞葉酸鈣降低了抗腫瘤藥物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽視。 現(xiàn)有技術(shù)都是通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩(wěn)定性等問題，必須依賴 特定的處方及工藝來達(dá)到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。
[0005] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉酸 f丐水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量尚的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提尚 了藥效，利用該新晶型化合物制得的片劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨 床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗貧血藥亞葉酸鈣組合物片劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種抗貧血藥亞葉酸鈣組合物片劑，所述的組合物由亞葉酸鈣、預(yù)膠化淀粉、磷 酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚羧乙烯、山崳酸甘油酯制成；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述組合物由2. 5重量份的亞葉酸 鈣、6-8重量份的預(yù)膠化淀粉、6-8重量份的磷酸氫鈣、2. 0-2. 4重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、0. 8-1. 2重量份的聚羧乙烯、0. 8-1. 2重量份的山崳酸甘油酯制成。
[0009] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述組合物由2. 5重量份的亞葉酸 鈣、7重量份的預(yù)膠化淀粉、7重量份的磷酸氫鈣、2. 2重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1重量 份的聚羧乙烯、1重量份的山崳酸甘油酯制成。
[0010] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為，所述的組合物片劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將亞葉酸鈣粉碎過1〇〇目篩； (2) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (3) 混合：將亞葉酸鈣、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚羧乙烯、山崳酸 甘油酯投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間60分鐘； (4) 壓片：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論片重范圍后進(jìn)行壓片； (5) 包裝。
[0011] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為，所述的亞葉酸鈣的晶體的制備方法包括以下步 驟： 配制40°C亞葉酸鈣粗品飽和乙醇溶液，然后加入體積為飽和乙醇溶液體積的8倍的異 丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為3: 1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪 拌，降溫速度為l〇°C/小時(shí)，攪拌速度為105轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為異丁醇和石油醚的 混合溶劑體積3倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶3小時(shí)，過濾，減壓干燥后得到 亞葉酸鈣晶體化合物。
[0012] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0013] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉酸 f丐水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量尚的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提尚 了藥效，利用該新晶型化合物制得的片劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨 床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0014]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:亞葉酸鈣晶體的制備 配制40°C亞葉酸鈣粗品飽和乙醇溶液，然后加入體積為飽和乙醇溶液體積的8倍的異 丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為3: 1，攪拌均勻