一種熒光生物可降解支架材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可用于組織再生的支架材料，特別是一種熒光生物可降解支架材 料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 組織再生修復(fù)的過程，是通過將細(xì)胞接種到具有一定生物活性的生物可降解多孔 支架材料上，在體外進(jìn)行培養(yǎng)一段時(shí)間后，將得到的細(xì)胞-支架復(fù)合物移植入病人體內(nèi)組 織缺損部位，細(xì)胞增殖并分化，成為近似于天然的組織，支架材料可降解，逐漸被新生成的 組織替代，從而修復(fù)或取代病人自身病變或缺損的組織。
[0003] 生物可降解多孔支架材料，在體內(nèi)可隨時(shí)間發(fā)生降解，從而逐漸被新生組織所替 代，因此，材料在體內(nèi)的降解發(fā)生、降解產(chǎn)物的去向以及支架在降解過程中的形態(tài)變化等問 題，對(duì)于組織再生修復(fù)效果具有顯著影響，值得進(jìn)行深入研究。但由于一般的聚合物無法用 X光成像，而常規(guī)的組織學(xué)檢測(cè)又需要將支架從體內(nèi)取出才能進(jìn)行，因此，生物可降解支架 材料的在體實(shí)時(shí)檢測(cè)存在一定難度。
[0004] 近年來，生物可降解支架材料在體成像方法的研究引起了廣泛的興趣和關(guān)注，也 有一些成像方法被陸續(xù)報(bào)道，例如，中國發(fā)明專利CN103113899A公開了一種熒光CdTe/聚 (1，4-丁二醇-檸檬酸）酯納米復(fù)合材料的制備方法，可作為組織工程機(jī)體修復(fù)及熒光示蹤 探針應(yīng)用于生物及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域；中國發(fā)明專利CN101890185A公開了一種含有ZnO量子點(diǎn)載 體/DNA復(fù)合物的膠原基復(fù)合角膜替代物的制備方法。這些通過向支架材料中加入X射線 阻斷劑或量子點(diǎn)獲得材料體內(nèi)示蹤性能的方法，一定程度上存在成像分子具有細(xì)胞毒性， 或者穩(wěn)定性不夠高的問題，影響了其在生物體內(nèi)的應(yīng)用。中國發(fā)明專利CN102755670A公開 了一種可示蹤的生物降解聚合物支架的制備方法，將有機(jī)碘系造影劑分散到可降解聚合物 中作為"芯"材料，采用同軸靜電紡絲制備了可進(jìn)行X光照影的納米纖維支架，但這個(gè)方法 在一定程度上限制了更多孔結(jié)構(gòu)和形貌的多孔支架的成型。合成可通過X射線或者磁共振 方式進(jìn)行影像學(xué)檢測(cè)的生物可降解聚酯類高分子，或者以檸檬酸、脂肪族二醇和不同種類 的氨基酸合成帶有熒光且可降解的脂肪族聚酯，也已有報(bào)道，但這些方法均需合成新的聚 合物，而無法適用于傳統(tǒng)的組織再生支架材料中，從而也限制了這些聚合物的應(yīng)用。
[0005] 因此，制備方法簡單、熒光性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性良好、可以通過在體檢測(cè)進(jìn)行成 像的組織再生修復(fù)支架材料，是目前臨床非常希望獲得的一類材料。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的生物可降解組織再生修復(fù)支架材料體內(nèi) 示蹤的實(shí)時(shí)檢測(cè)問題，提供一種熒光生物可降解支架材料及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明的熒光生物可降解支架材料，是以傳統(tǒng)的、分子量和組成可調(diào)節(jié)的、得到美 國食品和藥品管理局批準(zhǔn)、可用于臨床的脂肪族聚酯為支架的主體材料，以具有光致熒光 特性的、生物相容性良好的茈酰亞胺類分子為添加成分，兩者復(fù)合得到熒光生物可降解支 架材料。
[0008] 本發(fā)明的生物可降解脂肪族聚酯為丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯、1，4-二氧六環(huán)-2-酮 的均聚物或兩種單體及兩種單體以上的共聚物中的一種。
[0009] 本發(fā)明的茈酰亞胺類分子，其在波長580 nm的光激發(fā)下，可發(fā)射紅色熒光，其化學(xué) 結(jié)構(gòu)為：
其中，η等于1-50的整數(shù)。
[0010] 本發(fā)明的茈酰亞胺類分子在有機(jī)溶劑中具有良好的溶解性，與生物可降解脂肪族 聚酯具有良好的相容性，在聚酯材料未發(fā)生降解時(shí)，不會(huì)從支架材料中游離釋放出來。
[0011] 本發(fā)明的茈酰亞胺類分子與生物可降解脂肪族聚酯復(fù)合，兩者的重量比為1:99 - 10:90。
[0012] 本發(fā)明的熒光生物可降解多孔支架材料，可采用多種方法制備，可以為致孔劑法、 相分離法、靜電紡絲法、三維打印成型法中的一種或兩種及兩種以上方法的聯(lián)合使用。
[0013] 本發(fā)明用于制備熒光生物可降解多孔支架材料的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四 氫呋喃、二氧六環(huán)、三氟乙醇中的一種。
[0014] 本發(fā)明的熒光生物可降解多孔支架材料，具有良好的細(xì)胞相容性和組織相容性， 支持細(xì)胞的粘附和增殖，具有強(qiáng)烈的、穩(wěn)定的紅色熒光，可滿足組織再生修復(fù)的臨床體內(nèi)示 TRT 防而安。
[0015] 以下結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不限于以下這 些實(shí)例，在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出 的各種替換和變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1 將聚左旋乳酸（PLLA，分子量10萬）溶于三氟乙醇，室溫?cái)嚢枞芙?4小時(shí)，得到濃度為 10% (g/ml)的溶液A ;將茈酰亞胺類熒光分子（η=30)加入上述溶液Α，繼續(xù)室溫?cái)嚢枞芙?12小時(shí)，得到溶液Β，其中茈酰亞胺類熒光分子與PLLA的重量比為10:90 ;取溶液B進(jìn)行靜 電紡絲，以鋁箔為接收裝置，電壓12kV，接收距離20cm，流速0. 4mL/h，紡絲10小時(shí)，收集得 到厚度約50mm的熒光PLLA納米纖維膜。
[0017] 實(shí)施例2 將聚乳酸-羥基乙酸（50:50)共聚物（PLGA5050,分子量10萬）溶于三氟乙醇，室溫?cái)?拌溶解24小時(shí)，得到濃度為30% (g/ml)的溶液A ;將茈酰亞胺類熒光分子（n=30)加入上述 溶液A，繼續(xù)室溫?cái)嚢枞芙?2小時(shí)，得到溶液B，其中茈酰亞胺類熒光分子與PLGA5050的重 量比為5:95 ;取溶液B進(jìn)行靜電紡絲，以鋁箔為接收裝置，電壓16kV，接收距離18cm，流速 0. 8mL/h，紡絲10小時(shí)，收集得到厚度約IOOmm的熒光PLGA5050納米纖維膜。
[0018] 實(shí)施例3 將聚乳酸-己內(nèi)酯（50:50)共聚物（PLC5050,分子量10萬）溶于二氧六環(huán)，室溫?cái)嚢?溶解24小時(shí)，得到濃度為5% (g/ml)的溶液A ;將茈酰亞胺類熒光分子（n=50)加入上述溶 液A，繼續(xù)室溫?cái)嚢枞芙?4小時(shí)，得到溶液B，其中茈酰亞胺類熒光分子與PLC5050的重量 比為10:90 ;將溶液A澆鑄到聚四氟乙烯模具中，置于液氮環(huán)境下冷凍結(jié)晶后，轉(zhuǎn)移到冷凍 干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行干燥，待溶劑二氧六環(huán)全部揮發(fā)后，得到熒光PLC5050多孔支架。
[0019] 實(shí)施例4 將PLLA (分子量10萬)溶于二氯甲烷，室溫?cái)嚢枞芙?4小時(shí)，得到濃度為10% (g/ml) 的溶液A ;將茈酰亞胺類熒光分子（n=30)加入上述溶液A，繼續(xù)室溫?cái)嚢枞芙?2小時(shí)，得到 溶液B，其中茈酰亞胺類熒光分子與PLLA的重量比為10:90 ;向上述溶液B中加入氯化鈉粒 子(粒徑200-400mm)，混合均勻后轉(zhuǎn)移到聚四氟乙烯模具中，置于通風(fēng)環(huán)境、室溫下進(jìn)行溶 劑揮發(fā)。溶劑完全揮發(fā)后，得到的聚合物/氯化鈉復(fù)合物，用去離子水浸泡、洗滌除去氯化 鈉，冷凍干燥后得到熒光PLLA多孔支架。
[0020] 實(shí)施例5 將PLLA (分子量5萬）溶于二氧六環(huán)，室溫?cái)嚢枞芙?4小時(shí)，得到濃度為20% (g/ml) 的溶液A ;將茈酰亞胺類熒光分子（n=30)加入上述溶液A，繼續(xù)室溫?cái)嚢枞芙?2小時(shí)，得到 溶液B，其中茈酰亞胺類熒光分子與PLLA的重量比為10:90 ;將溶液B通過送料罐送進(jìn)到螺 桿擠出噴頭中，基于擠出/噴射成形的快速成形工藝，在計(jì)算機(jī)的控制下逐層沉積制造，并 通過冷凍干燥處理，得到熒光PLLA多孔支架。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種可用于組織再生修復(fù)的熒光生物可降解支架材料，其特征是以生物可降解脂肪 族聚酯為主體支架材料，以茈酰亞胺類分子為光致熒光添加劑，復(fù)合得到熒光生物可降解 支架材料，在波長580nm的光激發(fā)下，支架材料發(fā)射紅色熒光，茈酰亞胺熒光分子的化學(xué)結(jié) 構(gòu)為：其中，n等于1-50的整數(shù)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的熒光生物可降解支架材料，其生物可降解脂肪族聚酯為丙交 酯、乙交酯、己內(nèi)酯、1，4-二氧六環(huán)-2-酮的均聚物或兩種單體及兩種單體以上的共聚物中 的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的熒光生物可降解支架材料，其制備方法為致孔劑法、相分離 法、靜電紡絲法、三維打印成型法中的一種或兩種及兩種以上方法的聯(lián)合使用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種可用于組織再生的支架材料，特別是一種熒光生物可降解支架材料及其制備方法。本發(fā)明的生物可降解脂肪族聚酯為丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯、1,4-二氧六環(huán)-2-酮的均聚物或兩種單體及兩種單體以上的共聚物中的一種，支架成型方式可以為致孔劑法、相分離法、靜電紡絲法、三維打印成型法中的一種或兩種及兩種以上方法的聯(lián)合使用，所使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、三氟乙醇中的一種。本發(fā)明的苝酰亞胺類分子與生物可降解脂肪族聚酯復(fù)合，兩者的重量比為1∶99-10∶90。本發(fā)明的熒光生物可降解多孔支架材料，具有良好的細(xì)胞相容性和組織相容性，支持細(xì)胞的粘附和增殖，具有強(qiáng)烈的、穩(wěn)定的紅色熒光，可滿足組織再生修復(fù)的臨床體內(nèi)示蹤需要。
【IPC分類】A61L27/50, A61L27/18
【公開號(hào)】CN105126162
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410244139
【發(fā)明人】蔡晴, 尹梅貞, 段順, 楊小平, 王楊
【申請(qǐng)人】北京化工大學(xué)
【公開日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2014年6月5日