三維大容量細(xì)胞包封裝置組件的制作方法
【專利說明】H維大容量細(xì)胞包封裝置組件
[0001] 相關(guān)申請案的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年3月7日提交的第61/774, 443號(hào)美國臨時(shí)申請的權(quán)益，該 臨時(shí)申請?jiān)诖薟其整體且出于所有目的并入。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明領(lǐng)域設(shè)及醫(yī)療裝置和細(xì)胞療法。具體地說，本文所述的實(shí)施方案設(shè)及通過 半透性可植入裝置的大容量細(xì)胞包封。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 本文所述的實(shí)施方案設(shè)及用于將活細(xì)胞群體植入到哺乳動(dòng)物宿主中的細(xì)胞包封 組件、大容量裝置組件或=維大容量裝置組件。
[0006] 在一個(gè)實(shí)施方案中，大容量裝置組件包括至少兩個(gè)細(xì)胞腔室W及至少兩個(gè)折疊和 展開的構(gòu)型，其中該折疊構(gòu)型具有比展開構(gòu)型小的投影區(qū)（foo化rint)。
[0007] 本文使用的投影區(qū)是指裝置在解剖部位上的二維平面投影。在一個(gè)實(shí)施方案中， 提供了用于植入到哺乳動(dòng)物宿主的大容量裝置組件，該組件包含包封活細(xì)胞的至少兩個(gè)腔 室，其中該組件還包含位于組件的外周邊緣處的第一密封件，從而形成包封組件，W及包含 至少第二密封件，其中該第二密封件在所述細(xì)胞包封組件內(nèi)并且形成細(xì)胞腔室的內(nèi)邊緣。 細(xì)胞包封組件可包括第=或第四密封件，其進(jìn)一步分隔每個(gè)細(xì)胞腔室，即分區(qū)密封件。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，大容量裝置組件為=維的并且呈羅馬簾、U形、扇貝形、罐形、 扁平管形、圈狀、扇形、散熱器形或能夠包封有效治療劑量的細(xì)胞同時(shí)約束組件的投影區(qū)的 任何其它=維形狀。
[0009] 在一個(gè)實(shí)施方案中，大容量裝置組件為能夠插入宿主體內(nèi)的=維組件并維持其形 狀、形成和位置。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞包封組件的細(xì)胞腔室包含細(xì)胞腔基質(zhì)，其中該基質(zhì)為腔 室中的細(xì)胞，特別是在腔室核屯、或中屯、的細(xì)胞提供改善的氧氣或營養(yǎng)物交換。腔基質(zhì)可W 包括彈性體基質(zhì)，其包括但不限于娃酬彈性體，如娃酬泡沫或纖維。在另一方面，腔基質(zhì)是 起到導(dǎo)管作用的任何生物穩(wěn)定劑并提供和增加氧氣和營養(yǎng)物至包封的細(xì)胞的流動(dòng)，從而在 植入后短期和長期促進(jìn)細(xì)胞存活。
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，大容量裝置組件包含至少兩個(gè)細(xì)胞腔室W及至少兩個(gè)折疊和 展開的構(gòu)型，其中該折疊構(gòu)型具有比展開構(gòu)型小的投影區(qū)但具有與展開構(gòu)型相同的表面 積。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，大容量裝置組件包含呈折疊構(gòu)型的至少兩個(gè)細(xì)胞腔室，一旦 移植到哺乳動(dòng)物宿主中，所述折疊構(gòu)型變平或展開。關(guān)于該實(shí)施方案，切口部位小，但一旦 植入，組件變平W減少從宿主的擠出而使插入最大化。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，大容量裝置組件包含第一展開構(gòu)型、第二折疊構(gòu)型和第=植 入構(gòu)型，所述第S植入構(gòu)型比折疊構(gòu)型扁平。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，大容量裝置組件包含呈折疊構(gòu)型的至少兩個(gè)細(xì)胞腔室，所述 組件具有的活細(xì)胞至少比具有相同投影區(qū)的扁平組件多2。
[0015] 本發(fā)明的優(yōu)選特征和方面如下。
[0016] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件包含用于包封活細(xì)胞的不止1個(gè)腔室。在優(yōu)選實(shí)施方案 中，組件包含用于包封活細(xì)胞的至少2個(gè)細(xì)胞腔室。
[0017] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件包含無細(xì)胞區(qū)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件包括沿最長軸分 隔細(xì)胞腔室的無細(xì)胞區(qū)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件包括被彎曲W形成折疊的無細(xì)胞區(qū)。在 優(yōu)選實(shí)施方案中，與無折疊的組件相比，折疊降低組件的投影區(qū)。
[0018] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件基本上維持與有或無折疊相同的細(xì)胞體積容量。
[0019] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件包含半透膜。
[0020] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件包含兩個(gè)、=個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、屯個(gè)、八個(gè)或更多個(gè)細(xì) 胞腔室。
[0021] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件包含至少一個(gè)裝載口。在優(yōu)選實(shí)施方案中，組件包含兩個(gè) 裝載口。
[0022] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，活細(xì)胞為定形內(nèi)胚層譜系細(xì)胞。在優(yōu)選實(shí)施方案中，活細(xì)胞為 人膜腺和十二指腸同源盒基因 1(pancreaticandduodenalhomeoboxgene1，PDX1)-陽 性的膜腺祖細(xì)胞。在優(yōu)選實(shí)施方案中，活細(xì)胞為人內(nèi)分泌前體細(xì)胞。在優(yōu)選實(shí)施方案中，活 細(xì)胞為人未成熟P細(xì)胞。在優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)胞分散在腔室內(nèi)。
[0023] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)胞腔室具有帶多個(gè)互相連接的腔桐或孔的基質(zhì)W分散細(xì)胞 腔室內(nèi)的活細(xì)胞和改善細(xì)胞腔室內(nèi)部的氧分布。在優(yōu)選實(shí)施方案中，互相連接的腔桐具有 不同的腔桐尺寸。在優(yōu)選實(shí)施方案中，基質(zhì)為聚二甲硅氧烷（PDMS)、聚二甲硅氧烷單丙締酸 醋和聚二甲硅氧烷單甲基丙締酸醋。在優(yōu)選實(shí)施方案中，基質(zhì)為娃酬彈性體。
[0024] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)胞腔室彼此平行。在優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)胞腔室被分離了約 20度。在優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)胞腔室被分離了約40度。在優(yōu)選實(shí)施方案中，腔室包括細(xì)胞 腔室內(nèi)的分區(qū)密封件。 陽0巧]附圖簡述
[0026] 圖1為顯示P細(xì)胞團(tuán)和相對膜島當(dāng)量地曲/kg體重度W)的圖。該圖還將糖尿 病發(fā)作描述為具有約10-20%P細(xì)胞團(tuán)，而具有小于10%P細(xì)胞團(tuán)的患者沒有可辨別的 血清C-膚；雖然存在寬的治療指數(shù)范圍，但約200, 000IEQ為待由包封的陽C移植物遞送的 潛在有效劑量。
[0027] 圖2為將人膜島IEQ和C-膚與來自成熟包封的膜腺內(nèi)胚層細(xì)胞（PEC)移植物的 C-膚相關(guān)聯(lián)的圖。
[0028] 圖3A-B為=維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。圖3B為圖3A的橫截 面，顯示了W使得細(xì)胞腔室基本上彼此平行的角度折疊的裝置組件的=維性質(zhì)。
[0029] 圖4A-B為S維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的照片。圖4A顯示扁平的、平面 的八個(gè)細(xì)胞腔室裝置，圖4B顯示了被折疊W使細(xì)胞腔室基本上彼此平行的與圖4A裝置相 同的裝置。
[0030] 圖5A-B為細(xì)胞包封裝置的照片。圖5A為具有雙端口的S維大容量裝置組件；并 與圖5B中示出的較小容量平面裝置相比較。
[0031] 圖6A-C為無端口的S維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。圖6A顯示W(wǎng) 使得細(xì)胞腔室彼此基本上平行或0度分離的角度折疊的裝置組件的=維性質(zhì)；圖6B顯示裝 置的頂視圖；W及圖6C顯示裝置的橫截面。
[0032] 圖7A-B為具有端口的=維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。圖7A顯示 裝置組件的=維性質(zhì)；W及圖7B顯示具有端口的裝置的橫截面，其中各細(xì)胞腔室與端口分 離約20度。
[0033] 圖8A-B為具有端口的S維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。圖8A顯示 裝置組件的=維性質(zhì)；W及圖8B顯示具有端口的裝置的橫截面，其中各細(xì)胞腔室與端口分 離約40度。
[0034] 圖9A-C為無端口的S維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖（"羅馬簾"）。 圖9A顯示裝置組件的S維性質(zhì)；圖9B顯示裝置的頂視圖；W及圖9C顯示無端口的裝置的 橫截面。細(xì)胞腔室彼此平行但呈一個(gè)角度。
[0035]圖10A-C為S維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖，其中該腔室為連續(xù) 管。圖10A顯示圖10B的管狀裝置的橫截面，使得圖10B被切成兩半W顯示彎曲細(xì)胞腔室 的細(xì)節(jié)；圖10B顯示在兩端具有開口的扁平薄片管狀裝置；W及圖10C顯示管狀裝置的頂 視圖。
[0036] 圖11A-C為S維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。圖11A顯示S維大容 量裝置；圖11B顯示裝置的頂視圖；圖11C顯示具有彼此平行的細(xì)胞腔室的裝置的橫截面， 其中一側(cè)連接于基部。
[0037] 圖12A-C為S維大容量裝置組件的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖（"百葉窗"）。圖12A 顯示=維大容量裝置；圖13B顯示裝置的頂視圖；圖12C顯示具有與基部互相連接的平行 細(xì)胞腔室的裝置的橫截面。
[0038] 圖13A-B為在形成或折疊成為=維大容量裝置組件之前含有具有一個(gè)（圖13A) 或兩個(gè)端口（圖13B)的八個(gè)細(xì)胞腔室的細(xì)胞包封大容量裝置組件的兩個(gè)實(shí)施方案的頂視 透視圖。
[0039] 圖14A-B為含有具有一個(gè)端口（圖14A)的十六個(gè)細(xì)胞腔室的細(xì)胞包封大容量裝 置組件W及帶有具有一個(gè)端口的一個(gè)、兩個(gè)、=個(gè)或更多個(gè)細(xì)胞腔室的裝置組件的模塊化 制造的兩個(gè)實(shí)施方案的頂視透視圖。
[0040] 圖15為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的透視圖。
[0041] 圖16為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的后視圖。
[0042] 圖17為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的正視圖。
[0043] 圖18為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的俯視平面圖。
[0044] 圖19為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的仰視平面圖。
[0045] 圖20為具有多細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的右視圖，每個(gè)細(xì)胞 腔室具有端口（圓形），并且由此細(xì)胞腔室彼此平行。
[0046] 圖21為具有多細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的左視圖，每個(gè)細(xì)胞 腔室具有端口（圓形），并且由此細(xì)胞腔室彼此平行。
[0047] 圖22為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的透視圖。
[0048] 圖23為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的后視圖。
[0049] 圖24為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的正視圖。
[0050] 圖25為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的俯視平面圖。
[0051] 圖26為具有多細(xì)胞腔室W及每個(gè)細(xì)胞腔室具有單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝 置或組件的仰視平面圖。
[0052] 圖27為具有多細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的右視圖，每個(gè)細(xì)胞 腔室具有端口（圓形），并且由此細(xì)胞腔室彼此平行。
[0053] 圖28為具有多細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的左視圖，每個(gè)細(xì)胞 腔室具有端口（圓形），并且由此細(xì)胞腔室彼此平行。
[0054] 圖29為具有單細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的透視圖，所述單細(xì) 胞腔室呈管的形狀和形式并且在各端具有端口。
[0055] 圖30為具有單細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的后視圖，所述單細(xì) 胞腔室呈管的形狀和形式并且在各端具有端口。
[0056] 圖31為具有單細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的正視圖，所述單細(xì) 胞腔室呈管的形狀和形式并且在各端具有端口。
[0057] 圖32為具有單細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的俯視平面圖，所述 單細(xì)胞腔室呈管的形狀和形式并且在各端具有端口。
[0058] 圖33為具有單細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的仰視平面圖，所述 單細(xì)胞腔室呈管的形狀和形式并且在各端具有端口。
[0059] 圖34為具有單細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的右視圖，所述單細(xì) 胞腔室呈管的形狀和形式并且在各端具有端口。
[0060] 圖35為具有單細(xì)胞腔室的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的左視圖，所述單細(xì) 胞腔室呈管的形狀和形式并且在各端具有端口。
[0061] 圖36為由在各側(cè)具有細(xì)胞腔室的單模塊單元構(gòu)建的=維大容量細(xì)胞包封裝置或 組件的透視圖。
[0062] 圖37為由在各側(cè)具有細(xì)胞腔室的單模塊單元構(gòu)建的=維大容量細(xì)胞包封裝置或 組件的后視圖。
[0063] 圖38為由模塊細(xì)胞腔室單元構(gòu)建的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的正視圖， 雖然附圖顯示八個(gè)組裝的此類單元，但對于該裝置，可W組裝更多或更少數(shù)目的單元。
[0064] 圖39為由在各側(cè)具有細(xì)胞腔室的單模塊單元構(gòu)建的=維大容量細(xì)胞包封裝置或 組件的俯視平面圖。 陽0化]圖40為由在各側(cè)具有細(xì)胞腔室的單模塊單元構(gòu)建的=維大容量細(xì)胞包封裝置或 組件的仰視平面圖。
[0066]圖41為由在各側(cè)具有細(xì)胞腔室的單模塊單元構(gòu)建的=維大容量細(xì)胞包封裝置或 組件的右視圖。
[0067]圖42為由在各側(cè)具有細(xì)胞腔室的單模塊單元構(gòu)建的=維大容量細(xì)胞包封裝置或 組件的左視圖。
[0068] 圖43為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的透視圖。
[0069] 圖44為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的后視圖。 陽070] 圖45為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的正視圖。
[0071] 圖46為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的俯視平面 圖。
[0072] 圖47為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的仰視平面 圖。
[0073] 圖48為具有多細(xì)胞腔室和單端口（圓形）的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的 右視圖，由此該細(xì)胞腔室彼此面向平行。
[0074] 圖49為具有多細(xì)胞腔室和單端口（圓形）的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的 左視圖，由此該細(xì)胞腔室彼此面向平行。 陽0巧]圖50為具有單細(xì)胞腔室和端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的透視圖。 陽076] 圖51為具有單細(xì)胞腔室和端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的后視圖。 陽077] 圖52為具有單細(xì)胞腔室和端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的正視圖。 陽078] 圖53為具有單細(xì)胞腔室和端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的俯視平面 圖。 陽079] 圖54為具有單細(xì)胞腔室和端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的仰視平面 圖。
[0080] 圖55為具有單細(xì)胞腔室和端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的右視圖。
[0081] 圖56為具有單細(xì)胞腔室和端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的左視圖。
[0082] 圖57為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的透視圖， 組件類似種植園式百葉窗（plantationshutter)設(shè)計(jì)。
[0083] 圖58為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的后視圖。
[0084] 圖59為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的正視圖。
[0085] 圖60為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的俯視平面 圖。
[0086] 圖61為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的仰視平面 圖。
[0087] 圖62為具有多細(xì)胞腔室和單端口（圓形）的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的 右視圖，組件類似種植園式百葉窗設(shè)計(jì)。
[0088] 圖63為具有多細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的左視圖， 組件類似種植園式百葉窗設(shè)計(jì)。
[0089] 圖64為具有單細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的透視圖， 組件類似種植園式百葉窗設(shè)計(jì)。
[0090] 圖65為具有單細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的后視圖。
[0091] 圖66為具有單細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的正視圖。
[0092] 圖67為具有單細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的俯視平面 圖。
[0093] 圖68為具有單細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的仰視平面 圖。
[0094] 圖69為具有單細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的右視圖， 組件類似種植園式百葉窗設(shè)計(jì)。
[00巧]圖70為具有單細(xì)胞腔室和單端口的=維大容量細(xì)胞包封裝置或組件的左視圖， 組件類似種植園式百葉窗設(shè)計(jì)。
[0096] 圖71A-C為用于細(xì)胞包封裝置組件的細(xì)胞腔室內(nèi)部的編織W形成墊（mat)的娃基 中空纖維管（圖71A-B)和娃酬基彈性體泡沫（圖71C)的照片圖像。
[0097] 圖72為顯示人C-膚在六只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和六只對照動(dòng)物的植入小鼠的血清中的濃度 的圖。在禁食時(shí)植入或移植后13周W及在腹腔給予葡萄糖之后30min和60min分析體內(nèi) 葡萄糖響應(yīng)函數(shù)的水平。所有動(dòng)物接受有或無娃酬中空纖維腔基質(zhì)的包封的PEC移植物 (Encaplra?EN20 或EN20,Via切te,SanDiego,CA)。
[0098] 圖73A-B為具有娃酬中空纖維的外植陽C移植物的組織切片的照片圖像。中空纖 維為在裝置的半透膜之間的白色圓形結(jié)構(gòu)。將切片用標(biāo)準(zhǔn)的蘇木精和伊紅染色（圖73A) W及抗膜島素抗體（圖73B)進(jìn)行染色，所述抗膜島素抗體將那些表達(dá)膜島素的細(xì)胞染成棟 色。
[0099] 圖74A-C為顯示植入人（新鮮的）尸體并超聲成像的EN250裝置（圖74A)的S 維細(xì)胞包封裝置組件原型的超聲圖像。U形EN250裝置原型被顯示，并能夠在壓縮負(fù)載應(yīng)用 于在（圖74B&C)中的尸體之前、之中和之后觀察到。
[0100] 圖75A-B為潤濕的空裝置W及填充的EN250和EN20裝置的超聲圖像。 陽101] 優(yōu)選實(shí)施方案的詳述
[0102] 除非另有說明，本文使用的術(shù)語為相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)用法所理解 的。在整個(gè)申請中，引用了多項(xiàng)專利和非專利出版物。所有運(yùn)些出版物和運(yùn)些出版物中引 用的那些參考文獻(xiàn)的公開內(nèi)容據(jù)此通過引用整體并入本申請中，W便更為全面的描述本專 利所屬領(lǐng)域的現(xiàn)狀。 陽103] 此外，出于本說明書和所附權(quán)利要求書的目的，除非另有說明，所有表示成分?jǐn)?shù)量 的數(shù)字、材料的百分比或比例、反應(yīng)條件W及在本說明書和權(quán)利要求書中使用的其它數(shù)值 在所有情況下都將被理解為通過術(shù)語"約"修飾。
[0104] 因此，除非有相反的指示，下述說明書和所附權(quán)利要求中闡述的數(shù)值參數(shù)是近似 值，其可W根據(jù)期望的尋求獲得的性質(zhì)而變化。每個(gè)數(shù)值參數(shù)應(yīng)至少根據(jù)報(bào)道的有效數(shù)字 的數(shù)值W及通過應(yīng)用常規(guī)舍入技術(shù)來理解，至少并不試圖將等同原則的應(yīng)用限制于權(quán)利要 求書的范圍。 陽105] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供生物相容性可植入裝置。因此，大封裝裝置描述于美國專 利第 6, 773, 458 ;6, 156, 305 ;6, 060, 640 ;5, 964, 804 ;5, 964, 261 成 882, 354 ;5, 807, 406 ; 5, 800, 529 ;5, 782, 912 ;5, 741，330 ;5, 733, 336 ;5, 713, 888 ;5, 653, 756 ;5, 593, 440 ; 5, 569, 462；5, 549, 675；5, 545, 223；5, 453, 278；5, 421, 923；5, 344, 454；5, 314, 471；5, 324, 518 ;5, 219, 361 ;5, 100, 392;和5, 011，494號(hào)，所述專利全部歸屬于Baxter。
[0106]本文所述的其它合適的實(shí)施方案進(jìn)一步詳細(xì)描述于至少W下中：2012年7 月3日授權(quán)的美國專利第8,211，699號(hào)，"使用ERBB3配體在懸液中培養(yǎng)多能干細(xì)胞 的方法（MET冊DSFORCULTURINGPLURIP0TENTSTEMCE化SINSUSPENSIONUSING E