一種七氟烷吸入劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種七氟烷吸入劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物七氟烷（1，1，1，3,3,3_六氟異丙基氟甲基醚或六氟異丙基氟甲基醚或 (CF3) 2CH0CH2F)是廣泛使用的吸入麻醉劑，尤其適用于門診手術(shù)。因此，非常需要經(jīng)濟(jì)有效 的方法來制備穩(wěn)定的七氟烷。
[0003] 已描述了許多制備七氟烷的方法，其中許多商業(yè)應(yīng)用價(jià)值有限。美國(guó)專利 3, 683, 092描述了四種制備方法，其中三種從1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基甲基醚開始（在環(huán) 丁砜中與氟化鉀反應(yīng)或與三氟化溴反應(yīng)），一種從1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙醇開始（與甲醛 和氟化氫反應(yīng)）。美國(guó)專利3, 897, 502描述了 1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基甲基醚在氬氣中與 元素氟的直接氟化反應(yīng)。美國(guó)專利4, 874, 901公開了在超臨界條件下（即高溫高壓）采用 氟化鈉的鹵素交換反應(yīng)。美國(guó)專利4, 996, 371中報(bào)道了采用三氟化溴的氟羧基化合成。美 國(guó)專利4, 874, 902所描述的另一種合成過程中也采用了三氟化溴。采用六氟異丙基、甲醛、 氟化氫和硫酸的另一種合成方法在美國(guó)專利4, 250, 334中有詳述。
[0004] 美國(guó)專利5, 969, 193通過商業(yè)上可行的可選方法制備七氟烷。其提供了 1，1，1，3， 3, 3-六氟異丙基甲基醚，該物質(zhì)與氯氣氯化產(chǎn)生1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基氯甲基醚，然后 在氟化氫和空間位阻胺的混合物中氟化該中間產(chǎn)物得到七氟烷。美國(guó)專利5, 886, 239描述 了采用其它胺制備七氟烷的類似合成方法。
[0005] 目前七氟烷的制備方法得到的產(chǎn)物中，通常含水量高達(dá)0. 12-0. 14重量％，或 1200-1400ppm，這大約是七氟烷的含水飽和度極限。
[0006] 美國(guó)專利 5, 990, 176、6, 288, 127、6, 444, 859 和 6, 677, 492 ("Abbott 專利"）指出， 為使七氟烷在標(biāo)準(zhǔn)麻醉劑包裝（例如III型棕色玻璃瓶）中儲(chǔ)存期間保持穩(wěn)定，七氟烷中 水分的存在是必要的。（由于不飽和七氟烷具有吸濕性，溶液在儲(chǔ)存期間常常含水量隨時(shí)間 而增加，因此加入水分是非常方便的）
[0007] 七氟烷在儲(chǔ)存期間可發(fā)生輕微降解，產(chǎn)生氫氟酸（一種公知的玻璃蝕刻劑）和其 它分解產(chǎn)物。Abbott專利公開，當(dāng)七氟烷儲(chǔ)存在玻璃瓶中時(shí)，產(chǎn)生的氫氟酸將蝕刻玻璃內(nèi)表 面，形成諸如氧化鋁的物質(zhì)，這些物質(zhì)起Lewis酸的作用，進(jìn)一步催化七氟烷降解，從而形 成更多的氫氟酸。氫氟酸加速產(chǎn)生的結(jié)果是，隨著玻璃瓶?jī)?nèi)表面產(chǎn)生越來越多的Lewis酸 物質(zhì)將發(fā)生降解"級(jí)聯(lián)反應(yīng)"。
[0008] 為了解決七氟烷在儲(chǔ)存期間的分解問題，認(rèn)為可在儲(chǔ)存的七氟烷溶液中可存在 Lewis酸抑制劑（例如水）來防止經(jīng)蝕刻玻璃中的Lewis酸物質(zhì)催化級(jí)聯(lián)降解反應(yīng)。認(rèn)為 Lewis酸抑制劑存在的量必須足以防止七氟烷降解，以得到在Lewis酸如經(jīng)蝕刻玻璃的存 在下穩(wěn)定的七氟烷溶液。然而，法規(guī)要求七氟烷生產(chǎn)商標(biāo)明市售包裝（例如玻璃、塑料或金 屬）中的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。因此，如果七氟烷在低水平溶解的水分含量條件下顯示穩(wěn)定，則七氟 烷產(chǎn)品中保留少量水分的方法將成為有用的七氟烷制造方法。
[0009] CN101180250B提供了含水量小于150ppm的穩(wěn)定的七氟烷。含水量約0. 0-0. 003 重量％ (即〇-3〇PPm)的低含水量七氟烷溶液在玻璃容器中儲(chǔ)存時(shí)具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性。使溶 液暴露于部分地含有氧化鋁的分子篩，使用含氧化鋁的分子篩，盡管由于含氧化鋁而引入 了已知的Lewis酸，但即使在將溶液干燥至低含水量、可忽略含水量或無水之后，仍意外地 沒有造成七氟烷降解。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 現(xiàn)有技術(shù)中，一般需要在七氟烷中含有微量水，以提高藥物的穩(wěn)定性。但即使是加 入水，也僅是緩解其降解，不能完全避免降解，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，發(fā)明人擬提供一種穩(wěn) 定性好的七氟烷吸入劑。
[0011] 發(fā)明人考慮到，如果能夠避免七氟烷降解，自然可以保證七氟烷在貯存過程中的 穩(wěn)定性。但氫氟酸性質(zhì)特殊，在無限稀的溶液中，它的電離度只有15%，這便是HF的稀溶 液呈弱酸性的主要原因。隨著HF濃度的增大，F(xiàn)-與未離解的氟化氫分子HF以氫鍵結(jié)合成 穩(wěn)定性更強(qiáng)的HF 2離子，其氫鍵是短而強(qiáng)的對(duì)稱氫鍵，酸度增強(qiáng)。
[0012] 發(fā)明人考慮，水并不一定是效果最好的溶劑，考慮到用微量乙醇代替水，結(jié)果穩(wěn)定 性大有改善，但仍然會(huì)緩慢降解。進(jìn)一步的，發(fā)明人考慮再加入一種物質(zhì)，以抑制七氟烷降 解，意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入硫代甘油后，七氟烷在貯存過程中基本不降解。
[0013] 經(jīng)鑒定，硫代甘油分子式為C3H8O2S,分子量108. 16 (CAS 96-27-5)
[0014] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：
[0015] 本發(fā)明提供了一種七氟烷吸入劑，含有七氟烷、硫代甘油、乙醇。
[0016] 所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與乙醇的重量比為1:0. 001-0. 003。
[0017] 所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與乙醇的重量比為1:0. 002。
[0018] 所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與硫代甘油的重量比為1:0. 002-0. 004。
[0019] 所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與硫代甘油的重量比為1:0. 003。
[0020] 所述的制備七氟烷吸入劑的方法，由以下步驟組成：硫代甘油溶解在乙醇中，加入 七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中
[0021] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過將七氟烷中加入乙醇和硫代甘油，減少七氟 烷在儲(chǔ)存過程中的降解，所制備的七氟烷吸入劑具有更好的穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 七氟烷 375g
[0025] 乙醇 0? 375g
[0026] 硫代甘油0? 75g
[0027] 制備工藝：
[0028] 稱取處方量的硫代甘油溶解在乙醇中，加入處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 七氟烷 375g
[0031] 乙醇 I. 125g
[0032] 硫代甘油I. 5g
[0033] 制備工藝：
[0034] 稱取處方量的硫代甘油溶解在乙醇中，加入處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0035] 實(shí)施例3
[0036] 七氟烷 375g
[0037] 乙醇 0? 75g
[0038] 硫代甘油I. 125g
[0039] 制備工藝：
[0040] 稱取處方量的硫代甘油溶解在乙醇中，加入處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0041] 實(shí)施例4
[0042]
[0043] 制備工藝：
[0044] 稱取處方量的硫代甘油溶解在乙醇中，加入處方量氧化鐵，然后加入處方量七氟 烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0045] 實(shí)施例5
[0046] 七氟烷 375g
[0047] 乙醇 0? 75g
[0048] 制備工藝：
[0049] 稱取處方量的乙醇，加入到處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0050] 對(duì)比實(shí)施例1
[0051] 七氟烷 375g
[0052] 水 0? Olg
[0053] 制備工藝：
[0054] 稱取處方量的水，加入處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0055] 對(duì)比實(shí)施例2
[0056] 將七氟烷與分子篩混合，然后使這些物質(zhì)在一起保持幾個(gè)小時(shí)。通過KarlFischer 分析法測(cè)定含水量。將干燥的七氟烷樣品置于新的I 11型棕色玻璃瓶中，該玻璃瓶已在 KKTC下干燥2小時(shí)。用帶有聚乙烯樹脂聚密封內(nèi)襯的黑色酚/尿素樹脂蓋密封瓶子并收 縮包裹，或用Teflon帶包裹并收縮包裹。然后將樣品在室溫（25-27°C )和環(huán)境相對(duì)濕度下 保存。
[0057] 驗(yàn)證實(shí)施例
[0058] 氣相色譜法測(cè)定七氟烷含量。
[0059]
[0060] 從表中可知，本發(fā)明實(shí)施例1-3,經(jīng)加速考察12個(gè)月和24個(gè)月后，七氟烷無降解現(xiàn) 象發(fā)生；實(shí)施例4中，加入氧化鐵，加速后七氟烷含量基本不變化，說明加入乙醇和硫代甘 油能夠有效地阻止七氟烷被路易斯酸降解；實(shí)施例4中，雖然在七氟烷中加入乙醇作為穩(wěn) 定劑，但在經(jīng)過12和24個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)后，七氟烷仍然有一定的降解。對(duì)比實(shí)施例1、2,均為 現(xiàn)有技術(shù)，加速后，七氟烷均有不同程度的降解。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種七氟烷吸入劑，其特征在于，含有七氟燒、硫代甘油、乙醇。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與乙醇的重量比為1:0. 001-0. 003。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與乙醇的重量比為1:0. 002。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與硫代甘油的重量比為 1:0.002-0. 004〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與硫代甘油的重量比為1:0. 003。6. -種制備權(quán)利要求1所述七氟烷吸入劑的方法，步驟包括： 將硫代甘油溶解在乙醇中，加入七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種七氟烷吸入劑，含有七氟烷、硫代甘油、乙醇，由如下方法制備而成：硫代甘油溶解在乙醇中，加入七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好。
【IPC分類】A61K47/20, A61K31/08, A61P23/00, A61K9/72, A61K47/10
【公開號(hào)】CN105193774
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510604328
【發(fā)明人】張貴民, 郝貴周
【申請(qǐng)人】山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2015年9月21日