一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物顆粒劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉挫鋼組合物顆粒 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾普拉挫，又名IY-81149,是由韓國一洋制藥公司研制的一種不可逆型的新型質(zhì) 子累抑制劑，其抑制幽口螺桿菌（H巧作用比奧美拉挫強(qiáng)，有效劑量僅為奧美拉挫的1/4， 不易產(chǎn)生抗藥性，且毒副作用不明顯；艾普拉挫與原有同類產(chǎn)品相比，已在不同程度上克 服了原有同類產(chǎn)品在引起胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈等方面 的缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)動(dòng)力障礙樣功能性消化不良（GERD)及其他酸相關(guān)性疾病的療效， 且起效更快，抑酸效果更好，tl/2更長，能持續(xù)抑酸及控制夜間酸分泌；其代謝對(duì)CYP2C19 的依賴性小，受酶基因多態(tài)性影響小。半衰期長，全天維持較高的抑酸水平，胃抑〉4的 時(shí)間明顯延長，有效減少夜間酸突破的現(xiàn)象；療效不受肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素同工酶CYP2C19 代謝多態(tài)性影響的藥物，個(gè)體差異??；其是治療包括胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和 Zollinger-Ellisonsyn化ome綜合癥在內(nèi)的與胃酸分泌相關(guān)疾病治療的強(qiáng)效藥。
[0003] 艾普拉挫是麗珠集團(tuán)2007年全球首家上市的新型強(qiáng)效質(zhì)子累抑制腸溶片，適用 于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉挫的4倍W上，奧美拉挫腸溶制劑 的日服量為40mg，艾普拉挫則只需5-lOmg;半衰期長，體內(nèi)作用時(shí)間長，不經(jīng)過CYP2C19代 謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對(duì)不同基因型患者無個(gè)體差異；不良反應(yīng)更少。為適應(yīng)消化 道出血的患者，發(fā)揮艾普拉挫抑酸作用強(qiáng)的特點(diǎn)，使胃內(nèi)抑迅速達(dá)到6W上，止血因子快 速起效。
[0004] 艾普拉挫呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的解決艾普拉 挫穩(wěn)定性問題的途徑主要包括改變劑型或改變藥物的晶型。 陽0化]中國專利CN102038648B公開了一種治療消化性潰瘍的注射劑W及制備方法，所 選的活性成分為艾普拉挫鋼。該制劑由艾普拉挫鋼、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子馨合劑 組成，其中上述各組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為艾普拉挫1份，賦形劑1 - 30,抗氧劑0 - 10份和/ 或金屬離子馨合劑0 - 0.3份。有效改善了艾普拉挫鋼酸性條件下穩(wěn)定性差的問題。但 是，該發(fā)明專利處方中加入硫代硫酸鋼，增加了藥物對(duì)血管刺激性的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)根據(jù)實(shí)際生 產(chǎn)可知，在保證藥物療效、復(fù)溶性W及產(chǎn)品外觀的基礎(chǔ)上，輔料的種類與用量越少越好，不 但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可W節(jié)約生產(chǎn)成本。
[0006] 專利CN101687848B公開了艾普拉挫化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉挫晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動(dòng)力學(xué)最穩(wěn)定的一種晶型；其它 四種晶型是由晶型A通過不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性溶 劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來制備長效藥物成分。其中描述了晶 型A的制備方法：3%NH40H/氯化甲燒（MeCNH6. 00kg，15. 0份）裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫度至 5°C(2-8°C)，加入艾普拉挫（0. 400kg)，攬拌1小時(shí)，濾去濾液，濾餅用3%NH40H/氯化甲燒 (MeCN) (2X0. 400kg，2 XL 00份）漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入0. 5%NH40H/化OH (0. 200kg，0. 500份）并在20-25°C下減壓濃縮，直到?jīng)]有饋出物。再向燒瓶中加入0. 5% NH40H/ 化0H (1. 00kg，2. 50份），W及二氯甲燒（2. 40kg，6.00份）。得到的溶液在20-25 °C下 減壓濃縮至ca. 1. 2L(3. 00量）。再加入0. 5%NH40H/化0H(0. 200kg，0. 500份），調(diào)節(jié) 至5°C (2-8°C)，攬拌45分鐘。濾去濾液后用0. 5%NH40H/化0H(0. 200kg，0. 500份）， 化OH (0.200kg，0.500份）和MT邸(2X0. 200kg，2X0. 500份）漂洗。濾餅干燥2小時(shí)，再 在最高溫度為53°C條件下真空干燥92小時(shí)，即得外消旋艾普拉挫晶型A。 陽007] 專利CN103172618A公開了艾普拉挫晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾 普拉挫溶解在面代燒控和無水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙酸溶劑中，攬 拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25°C，其中所述面代燒控為二氯甲燒、=氯甲燒中的一 種，面代燒控和乙酸的體積比為1:25~10,面代燒控和無水甲醇的體積比為1:1。
[0008] 專利CN104370886A公開了艾普拉挫晶型M，其中描述了M晶型的制備方法：1) 將l-2g艾普拉挫溶于5-20mL氯仿中；2)將上述溶液在30°CW下減壓蒸干，蒸干后加入 5-40血乙酸乙醋，溶解，攬拌，析晶至少20分鐘；3)將晶體過濾，濾餅用乙酸乙醋洗涂， 20-35°C干燥，得到艾普拉挫M晶型。
[0009] 但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問題，本發(fā)明人從艾普拉挫鋼固 體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了一種艾普拉挫鋼化合物晶體，經(jīng) 過試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體明顯提高了其穩(wěn)定性，雜質(zhì)含量明顯降低，制成的顆粒劑 的藥效及生物利用度大大提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉挫鋼組合物顆粒劑。
[0011] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉挫鋼組合物顆粒劑，所述的組合物由艾普拉挫鋼、甘露 醇、乳糖、憐酸氨二鐘、簇甲淀粉鋼、無水乙醇、滑石粉制成；所述的艾普拉挫鋼為晶體，使用 化-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0012] 優(yōu)選地，W重量份計(jì)，所述的組合物由1重量份的艾普拉挫鋼、43-47重量份的甘 露醇、8-12重量份的乳糖、2-3重量份的憐酸氨二鐘、7-9重量份的簇甲淀粉鋼、8-10重量份 的無水乙醇、0. 4-0. 6重量份的滑石粉制成。
[0013] 優(yōu)選地，W重量份計(jì)，所述的組合物由1重量份的艾普拉挫鋼、45重量份的甘露 醇、10重量份的乳糖、2. 5重量份的憐酸氨二鐘、8重量份的簇甲淀粉鋼、9重量份的無水乙 醇、0. 5重量份的滑石粉制成。
[0014] 優(yōu)選地，所述組合物顆粒劑的制備方法包括W下步驟： 1) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量各原輔料； 2) 預(yù)混粉碎：將處方量的艾普拉挫鋼和乳糖等量遞加混合均勻，混合后粉碎過100目 /tA* 師； 3)混合制粒：將預(yù)混粉碎后的原輔料和處方量的甘露醇、簇甲淀粉鋼、憐酸氨二鐘加入 到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攬拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的無水乙醇，濕混90-120秒 制軟材，16目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 4) 干燥過篩：將沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度控制在55°C-60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中， 干燥時(shí)注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達(dá)到均勻的干燥，干燥 至水分< 3. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的滑石粉加入到S維混合機(jī)中，混合速度12r/ min,開啟混合機(jī)混合15分鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0015] 所述組合物中的艾普拉挫鋼晶體的制備方法包括W下步驟： (1) 取艾普拉挫鋼原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為艾普拉挫鋼的質(zhì)量 的5倍； (2) 攬拌至全部溶解，調(diào)節(jié)抑至6-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在2.OMpa并攬拌的條件 下滴加5°C的二氯甲燒，攬拌轉(zhuǎn)速控制在35rmp，二氯甲燒的體積用量為去離子水的體積的 3倍； (5) 滴加完后放壓，Wl〇°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置化，過濾，洗涂，減壓 干燥，即得艾普拉挫鋼晶體。
[0016] 本發(fā)明人在對(duì)其進(jìn)行了大量的研究后，得到了上述制備方法，通過選擇溶劑，控