：本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體1重量份，氯化鋼0. 8重量份。 陽0巧制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸甲氯芬醋晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 實(shí)施例5:鹽酸甲氯芬醋組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體1重量份，氯化鋼0. 9重量份。
[0024] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸甲氯芬醋晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 實(shí)施例6:鹽酸甲氯芬醋組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體1重量份，氯化鋼1. 0重量份。
[0026] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸甲氯芬醋晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0027] 對本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋的試驗(yàn)例研究 對比例1:按照專利CN103214382B實(shí)施例1制備的鹽酸甲氯芬醋化合物； 對比例2:按照專利CN103396328B實(shí)施例1制備的鹽酸甲氯芬醋化合物。
[0028] 試驗(yàn)例1:吸濕性考察 本試驗(yàn)例分別在濕度80%和90%的條件下，各取樣品Ig置于電子天平上，定時(shí)記錄 重量，W檢測吸濕程度，結(jié)果見表1。
[0029] 表1吸濕性檢測結(jié)果
通過試驗(yàn)結(jié)果可W看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體不易吸濕， 穩(wěn)定性好。
[0030] 試驗(yàn)例2:流動(dòng)性試驗(yàn) 方法：分別取樣，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使鹽酸甲氯芬醋 從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出鹽酸甲氯芬醋堆積層的斜 邊與水平線的夾角(休止角0)。結(jié)果見表2所示： 表2鹽酸甲氯芬醋的流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果
通過試驗(yàn)結(jié)果可W看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體流動(dòng)性明 顯改善。
[0031] 試驗(yàn)例3:穩(wěn)定性試驗(yàn) 將本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸甲氯芬醋化合物和對比例1、對比例2按市售包裝進(jìn)行加 速穩(wěn)定性考察（40°C±2°C，RH75%±5%)，結(jié)果見表3。
[0032] 表3鹽酸甲氯芬醋化合物加速試驗(yàn)結(jié)果
通過試驗(yàn)結(jié)果可W看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體在6個(gè)月 內(nèi)水分含量明顯降低，總雜及單雜含量低，穩(wěn)定性好。
[0033] 對本發(fā)明實(shí)施例1及對比文件1、對比文件2進(jìn)行了 24個(gè)月長期試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本 發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體水分含量控制在0. 10W內(nèi)，明顯低于現(xiàn)有技術(shù)，總雜及單雜 含量低，穩(wěn)定性好。
[0034] 試驗(yàn)例4:臨床不良反應(yīng)監(jiān)測試驗(yàn) 對本發(fā)明實(shí)施例1、對比例1、對比例2所提供的鹽酸甲氯芬醋為例，進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié) 果顯示實(shí)施例副反應(yīng)率4%，對比例1副反應(yīng)率89%，對比例2副反應(yīng)率為78%，表明本發(fā)明明 顯降低了副反應(yīng)率，提高了臨床用藥的安全性。
[0035] 試驗(yàn)例5:生物利用度試驗(yàn) 采用文獻(xiàn)《鹽酸甲氯芬醋膠囊在健康人體內(nèi)的生物等效性研究》（中國藥房2011年第 22卷第18期)方法，通過DASVer2.0軟件計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，評價(jià)實(shí)施例1、對比例1、 對比例2的生物利用度。實(shí)施例1、對比例1、對比例2的Cm。、、AUC經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差 分析，并進(jìn)一步采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和（1 - 2a)置信區(qū)間法進(jìn)行評價(jià)，tm。、采用非參數(shù)檢驗(yàn) 法。結(jié)果表明：本發(fā)明的鹽酸甲氯芬醋晶型的Cmgy、AUC值優(yōu)于對照藥的鹽酸甲氯芬醋晶型， 本發(fā)明藥物在血漿中的消除半衰期ti/2大于對比例1、對比例2。表明本發(fā)明的鹽酸甲氯芬 醋晶型具有更好的吸收特性和生物利用度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物，其特征在于，所述的組合物的組 成為：鹽酸甲氯芬酯1重量份，氯化鈉0. 6-1.O重量份；所述的鹽酸甲氯芬酯為晶體，使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物，其特征在于， 所述的組合物的組成為：鹽酸甲氯芬酯1重量份，氯化鈉0. 7-0. 9重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物，其特征在于， 所述的組合物的組成為：鹽酸甲氯芬酯1重量份，氯化鈉0. 8重量份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物，其特 征在于，所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸甲氯芬酯晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物，其特征在于， 所述鹽酸甲氯芬酯的晶體制備方法為： (1) 將鹽酸甲氯芬酯溶解于丙酮和水的混合溶劑中，每克鹽酸甲氯芬酯的需要溶劑用 量為80ml，丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得鹽酸 甲氯芬酯晶體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由鹽酸甲氯芬酯和氯化鈉組成，所述的鹽酸甲氯芬酯為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的鹽酸甲氯芬酯的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明所提供的鹽酸甲氯芬酯晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)吸濕性、流動(dòng)性得到明顯的改善，水分及雜質(zhì)含量極低，穩(wěn)定性更好，為制劑的制備提供了方便。且本發(fā)明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物較現(xiàn)有技術(shù)具有更高的生物利用度，副反應(yīng)率降低。利用該新晶型化合物制得的粉針劑，流動(dòng)性好，水分及雜質(zhì)含量極低，穩(wěn)定性更好，生物利用度高，副反應(yīng)率低。
【IPC分類】A61P13/00, A61K31/216, C07C219/06
【公開號(hào)】CN105213361
【申請?zhí)枴緾N201510632860
【發(fā)明人】楊獻(xiàn)美
【申請人】楊獻(xiàn)美
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年9月30日