一種注射用長春西汀凍干制劑組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種新型的注射用長春西汀凍干制劑組 合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 長春西汀（Vinpocetine)為腦血管擴張藥，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平 滑肌松弛的信使c-GMP的作用，選擇性地增加腦血流量，此外還能抑制血小板凝集，降低人 體血液粘度，增強紅細胞變形力，改善血液流動性和微循環(huán)，促進腦組織攝取葡萄糖，增加 腦耗氧量，改善腦代謝。長春西汀適用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥 等誘發(fā)的各種癥狀。長春西汀的化學名為"乙基（13as，13bs)-13a-乙基-2,3,5,6-13a， 13b -八氛-1Η-Π引噪[3, 2,1 一de] P比陡[3,2，1 一ij][l，5]-二氣雜蔡_12-駿酸"，結構式如 下：
長春西汀易被氧化，注射劑中常添加焦亞硫酸鈉等存在潛在危害的輔料?，F(xiàn)有技術中， CN200410045419. 7、CN200810089085. X、CN201210042786. 4 等均對長春西汀凍干制劑進行 了一定研究，但仍然存在有關物質含量較高或在儲存過程中增長率較大等問題，一直未對 長春西汀凍干制劑的穩(wěn)定性等問題提供有效的解決方案。
[0003] 因此，開發(fā)一種穩(wěn)定性高、有關物質含量低、適合工業(yè)化生產的注射用長春西汀凍 干制劑組合物及其制備方法成為本領域技術人員的迫切需求。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的是就是提供一種穩(wěn)定性高、有關物質含量低、適合工業(yè)化生產的注 射用長春西汀凍干制劑組合物。
[0005] 為了解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案如下： 本發(fā)明提供了一種注射用長春西汀凍干制劑組合物，其由下述組份溶于注射用水后凍 干而成： 長春西汀 500重量份， 枸橡酸 550重量份， 甘露醇 3000重量份， 異丁醇 0. 1-0. 2重量份， 乙酰胺 10-30重量份。
[0006] 其中，所述的注射用長春西汀凍干制劑組合物的pH值為3. 0-4. 5。
[0007] 特別地，本發(fā)明提供如下三種注射用長春西汀凍干制劑組合物： (1) 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5.5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 lmg， 乙酰胺 100mg， 注射用水 加至1000ml。
[0008] (2) 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 2mg， 乙酰胺 300mg， 注射用水 加至1000ml。
[0009] (3) 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 I. 5mg， 乙酰胺 200mg， 注射用水 加至1000ml。
[0010] 其中，所述的注射用長春西汀凍干制劑組合物的制備方法如下： 1) 將處方量的長春西汀、甘露醇加入適量注射用水，攪拌均勻； 2) 枸櫞酸加入適量注射用水溶解后，加入步驟1)溶液中，繼續(xù)加入處方量的異丁醇、乙 酰胺，攪拌至藥液澄清； 3) 調節(jié) pH 值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容，加入活性炭，攪拌，過濾； 5) 無菌過濾，分裝至西林瓶中，凍干，乳蓋，包裝。
[0011] 其中所述的凍干步驟優(yōu)選如下： 1) 預凍：樣品入凍干箱，將溫度降至-40°c以下，保溫1-2小時； 2) 升華：將凍干箱抽真空至l〇-15Pa，緩慢升溫至15°C，升華干燥2-3小時； 3) 干燥：將溫度升至35°C~40°C，保溫2~4小時，解析干燥，壓塞出箱。
[0012] 另一方面，本發(fā)明還涉及所述注射用長春西汀凍干制劑組合物的制備方法，包 括： 1) 將處方量的長春西汀、甘露醇加入適量注射用水，攪拌均勻； 2) 枸櫞酸加入適量注射用水溶解后，加入步驟1)溶液中，繼續(xù)加入處方量的異丁醇、乙 酰胺，攪拌至藥液澄清； 3) 調節(jié) pH 值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容，加入活性炭，攪拌，過濾； 5) 無菌過濾，分裝至西林瓶中，凍干，乳蓋，包裝。
[0013] 基于上述技術方案，本發(fā)明取得了如下的有益效果和技術進步： 本發(fā)明的注射用長春西汀凍干制劑組合物具有穩(wěn)定性高、有關物質含量低、適合工業(yè) 化生產、輔料安全且用量少等特點。
【具體實施方式】
[0014]
【具體實施方式】僅為進一步解釋或說明本發(fā)明，不應被解釋為對本發(fā)明的任何限 制。
[0015] 實施例中所用原輔料均為市購。
[0016] 實施例1本發(fā)明的注射用長春西汀凍干制劑組合物 處方： 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 lmg， 乙酰胺 100mg， 注射用水 加至1000ml。
[0017] 制備方法： 1) 將處方量的長春西汀、甘露醇加入適量注射用水，攪拌均勻； 2) 枸櫞酸加入適量注射用水溶解后，加入步驟1)溶液中，繼續(xù)加入處方量的異丁醇、乙 酰胺，攪拌至藥液澄清； 3) 調節(jié) pH 值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容至1000ml，加入活性炭，攪拌，過濾； 5) 使用0. 22 μ m濾膜無菌過濾，分裝至1000支西林瓶中，凍干，乳蓋，包裝。
[0018] 其中凍干步驟如下： 1) 預凍：樣品入凍干箱，將溫度降至_40°C以下，保溫1-2小時； 2) 升華：將凍干箱抽真空至l〇-15Pa，緩慢升溫至15°C，升華干燥2-3小時； 3) 干燥：將溫度升至35°C~40°C，保溫2~4小時，解析干燥，壓塞出箱。
[0019] 實施例2本發(fā)明的注射用長春西汀凍干制劑組合物 處方： 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 2mg， 乙酰胺 300mg， 注射用水 加至1000ml。
[0020] 制備方法： 同實施例1。
[0021] 實施例3本發(fā)明的注射用長春西汀凍干制劑組合物 處方： 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 I. 5mg， 乙酰胺 200mg， 注射用水 加至1000ml。
[0022] 制備方法： 同實施例1。
[0023] 對照例1注射用長春西汀凍干制劑組合物 處方： 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 注射用水 加至1000ml。
[0024] 制備方法： 同實施例1。
[0025] 對照例2注射用長春西汀凍干制劑組合物 處方： 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 乙酰胺 400mg， 注射用水 加至1000ml。
[0026] 制備方法： 同實施例1。
[0027] 試驗例：注射用長春西汀凍干制劑組合物的穩(wěn)定性研究 取實施例1-3和對照例1-2制得的長春西汀凍干制劑組合物，市售包裝，與上市產品同 樣在溫度40°C ±2°C、相對濕度75%±5%條件下的恒溫培養(yǎng)箱內放置6個月，分別于1，2， 3,6個月末取樣，考察性狀、可見異物、有關物質等的變化情況。其中，有關物質的檢測方法 如下： 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以〇. 2mol/L醋酸 銨-乙腈（30 :70)為流動相，檢測波長為280nm，調整流動相配比使長春西汀峰的保留時間 約為13分鐘，理論板數按長春西汀計算應不低于3000。
[0028] 測定法取本品適量(約相當于長春西汀50mg)，置100mL量瓶中，加流動相溶解 并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液lml，置100mL量瓶中，用流動 相稀釋至刻度，作為對照溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)，精 密領取對照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰高約為滿量程 的10-25% ;再取對照溶液和供試品溶液各20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留 時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如顯示雜質峰，扣除輔料峰外，單個雜質峰峰面積不 得大于對照溶液主峰面積的1/2 (0.5%)，各雜質峰秒你之和，不得大于對照溶液主峰面積 (1. 0%)〇
[0029] 檢測結果：
可見，本發(fā)明的注射用長春西汀凍干制劑組合物(實施例1-3)的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對照 例和上市產品。
【主權項】
1. 一種注射用長春西汀凍干制劑組合物，其由下述組份溶于注射用水后凍干而成： 長春西汀 500重量份， 枸橡酸 550重量份， 甘露醇 3000重量份， 異丁醇 0. 1-0. 2重量份， 乙酰胺 10-30重量份。2. 根據權利要求1所述的注射用長春西汀凍干制劑組合物，其pH值為3. 0-4. 5。3. 根據權利要求1所述的注射用長春西汀凍干制劑組合物，其制備方法如下： 1) 將處方量的長春西汀、甘露醇加入適量注射用水，攪拌均勻； 2) 枸櫞酸加入適量注射用水溶解后，加入步驟1)溶液中，繼續(xù)加入處方量的異丁醇、乙 酰胺，攪拌至藥液澄清； 3) 調節(jié)pH值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容，加入活性炭，攪拌，過濾； 5) 無菌過濾，分裝至西林瓶中，凍干，乳蓋，包裝。4. 根據權利要求2所述的注射用長春西汀凍干制劑組合物，其中所述的凍干步驟如 下： 1) 預凍：樣品入凍干箱，將溫度降至_40°C以下，保溫1-2小時； 2) 升華：將凍干箱抽真空至l〇-15Pa，緩慢升溫至15°C，升華干燥1-2小時； 3) 干燥：將溫度升至35°C~40°C，保溫2~4小時，解析干燥，壓塞出箱。5. 根據權利要求1所述的注射用長春西汀凍干制劑組合物，其組成如下： 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 1. 5mg， 乙酰胺 200mg， 注射用水 加至1000ml。6. 根據權利要求1所述的注射用長春西汀凍干制劑組合物，其組成如下： 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 2mg， 乙酰胺 300mg， 注射用水 加至1000ml。7. 根據權利要求1所述的注射用長春西汀凍干制劑組合物，其組成如下： 長春西汀 5g， 枸櫞酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 異丁醇 1. 5mg， 乙酰胺 200mg， 注射用水 加至1000ml。8.權利要求1-7任一所述注射用長春西汀凍干制劑組合物的制備方法，包括： 1) 將處方量的長春西汀、甘露醇加入適量注射用水，攪拌均勻； 2) 枸櫞酸加入適量注射用水溶解后，加入步驟1)溶液中，繼續(xù)加入處方量的異丁醇、乙 酰胺，攪拌至藥液澄清； 3) 調節(jié)pH值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容，加入活性炭，攪拌，過濾； 5) 無菌過濾，分裝至西林瓶中，凍干，乳蓋，包裝。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種注射用長春西汀凍干制劑組合物及其制備方法。本發(fā)明的注射用長春西汀凍干制劑組合物由長春西汀、枸櫞酸、甘露醇、異丁醇、乙酰胺等組成。本發(fā)明的注射用長春西汀凍干制劑組合物具有穩(wěn)定性高、有關物質含量低、適合工業(yè)化生產等特點。
【IPC分類】A61K47/10, A61K9/19, A61K31/4375, A61P25/02, A61P9/10
【公開號】CN105267160
【申請?zhí)枴緾N201510820610
【發(fā)明人】夏彤, 張云升, 胡慶敏, 許峰, 蔣素靜
【申請人】河北智同生物制藥有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2015年11月24日