一種鹽酸厄洛替尼片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種鹽酸厄洛替尼片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸厄洛替尼片是基因泰克、羅氏和OSI制藥公司聯(lián)合開發(fā)的一種小分子抗癌藥 物，商品名為"Tarceva"（特羅凱）。2004年11月和2005年9月通過美國FDA和歐洲EMEA審 批，現已在全球七、八十個國家上市。它是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK) 抑制劑，是一小分子口服藥物，它能通過抑制人表皮生長因子受體-1的酪氨酸激酶活性而 阻止該受體介導的胞內信號傳導途徑，由此阻止腫瘤細胞生長并最終呈現抗腫瘤作用。
[0003] 厄洛替尼的分子式為C22H23N3O 4，分子量589. 7,具有如下的結構式，其藥用形式通 常為鹽酸鹽形式。
[0005] 專利CN100506803C中對鹽酸厄洛替尼的溶解度進行了闡述。晶型A和晶型B在 pH= 1的溶液中，20°C下平衡20分鐘后，溶解度只有0.017%和0.003%。鹽酸厄洛替尼溶 解性能欠佳，因此原研片需要在處方中添加十二烷基硫酸鈉，以提高藥品的溶解度和溶解 速率。
[0006] 但是發(fā)明人在實踐中發(fā)現，處方中添加了 SDS后，仍需要對藥物進行充分地微粉 化處理，方能有效地促進藥物溶出。一般的，要求鹽酸厄洛替尼原料的顆粒度D90小于 10 μ m，即至少有90%以上的藥物微粒的粒徑小于10 μ m，通?？梢圆捎眉す饬６葍x對顆粒 度進行檢測。
[0007] 為了得到足夠細的鹽酸厄洛替尼，工業(yè)上通常以氣流粉碎的方式實現，這會明顯 的增加藥品的生產成本，同時增加了藥物的暴露率，由于鹽酸厄洛替尼是抗腫瘤藥物，具有 較大的毒副作用，這會對生產工人的身體健康產生不利影響。同時極細的藥物微粒也會對 工業(yè)生產造成困難，例如更大的靜電或更多的粉塵飛揚，也會造成混合效率差等不利影響。
[0008] CN103110597A公開了一種鹽酸厄洛替尼片，含有HLB值在10至20之間的表面活 性劑作為增溶劑，能有效促進藥物溶出。但加入液體表面活性劑不但容易粘沖，而且可能對 人體帶來危害。同時造成了體內外生理環(huán)境條件的差異，體內外相關性差。
[0009] 0附037054774公開了一種鹽酸厄洛替尼片，含有占處方總重量2~12%的二氧化 硅，能促進溶出。但同樣加入了表面活性劑十二烷基硫酸鈉。
[0010] 現有技術中，為解決厄洛替尼溶解度差，溶出慢的問題，采用微粉化技術或者加入 了表面活性劑，考慮到表面活性劑對人體的刺激性，以及微粉處理原料對操作者的傷害，制 備工藝有待改善，同時在溶出度測定時，溶出介質選用0. lmol/L鹽酸，表面活性劑十二烷 基硫酸鈉濃度為1%，造成體內外相關性差，畢竟人體內并不存在十二烷基硫酸鈉，而且因 為鹽酸厄洛替尼在酸中溶解度高，因此選用鹽酸溶液作為溶出介質，并不能代表在其他介 質中的溶出情況。

【發(fā)明內容】

[0011] 鑒于現有技術的不足，發(fā)明人擬提供一種不加表面活性劑、無需微粉處理、溶出測 定時不添加表面活性劑即可溶出迅速的厄洛替尼片劑。
[0012] 發(fā)明人首先考慮其溶解度，發(fā)現在pH為2的條件下，溶解度為0. 4mg/ml，對應于 500ml溶出介質，即可溶解200mg藥物。因此，發(fā)明人考慮到如果將鹽酸厄洛替尼與酸性物 質制備成分散體，自然可以提高其溶解度。
[0013] 發(fā)明人將鹽酸厄洛替尼溶解在枸櫞酸的乙醇溶液中，干燥去除溶劑，得到鹽酸厄 洛替尼枸櫞酸分散體。然后將該分散體與藥學上常用的輔料壓制成片。所制備的片劑溶出 迅速，取得了意想不到的效果。
[0014] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術實現的：
[0015] 本發(fā)明提供了一種鹽酸厄洛替尼片劑，包括鹽酸厄洛替尼與酸性物質制備而成的 分散體，和其他藥學上可用的輔料。
[0016] 所述酸性物質為藥學上可用的、非揮發(fā)性的酸，如富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸 中的一種或多種；其中，枸櫞酸具有突出的技術效果。
[0017] 所述分散體，是將鹽酸厄洛替尼與酸性物質溶于有機溶劑，然后蒸除溶劑而得。
[0018] 所述的有機溶劑優(yōu)選為乙醇。
[0019] 所述的鹽酸厄洛替尼與酸性物質的重量比為1:1-3。
[0020] 優(yōu)選地，鹽酸厄洛替尼與酸性物質的重量比為1:2。
[0021] 藥學上可用的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。
[0022] 本發(fā)明所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇中的一種或 多種；崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中 的一種或多種；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。
[0023] 本發(fā)明還提供一種上述鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法，具體如下：
[0024] 將鹽酸厄洛替尼、酸性物質溶解在有機溶劑中，然后除去溶劑，得到鹽酸厄洛替尼 酸性物質分散體；
[0025] 將分散體過篩，然后與崩解劑、填充劑、潤滑劑混合均勻，壓片。
[0026] 與現有技術相比，本發(fā)明在水中溶出迅速，制劑中不用添加表面活性劑，不需要微 粉化處理原料，制備工藝簡單。
【具體實施方式】
[0027] 以下實施例進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內。另外，本發(fā)明所述的減壓蒸餾或減壓干燥，為本領域的常規(guī)技術，無特別 限定。
[0028] 實施例1
[0029] 鹽酸尼溶替尼 25g 枸櫞酸 25g 無水乙醇 300ml 微晶纖維素 60:g 羧甲基淀粉鈉 Sg 硬脂酸鎂 Ig
[0030] 制備工藝：
[0031] 按上述處方量稱取鹽酸厄洛替尼、枸櫞酸，溶解在乙醇溶液中，50°C減壓蒸餾除去 溶劑，得到鹽酸厄洛替尼枸櫞酸分散體；
[0032] 將分散體過20目篩，然后與處方量的微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合 均勻，壓片。
[0033] 實施例2
[0034] 鹽酸厄洛替尼 25g 枸櫞酸 _75_g
[0035] 無水乙醇 50伽:1 微晶纖維素 6:0甚 乳糖 2% 交臟聚維酮 硬脂酸鎂 Ig
[0036] 制備工藝：
[0037] 按上述處方量稱取鹽酸厄洛替尼、枸櫞酸，溶解在乙醇溶液中，45°C減壓蒸餾除去 溶劑，得到鹽酸厄洛替尼枸櫞酸分散體；
[0038] 將分散體過18目篩，然后與處方量的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混 合均勻，壓片。
[0039] 實施例3
[0040] 鹽酸厄洛替尼 25g 枸櫞酸 50g 無水乙醇 400ml 微晶纖維素 60g 交聯(lián)聚維酮 IOg 硬脂酸鎂 Ig
[0041] 制備工藝：
[0042] 按上述處方量稱取鹽酸厄洛替尼、枸櫞酸，溶解在乙醇溶液中，45°C減壓蒸餾除去 溶劑，得到鹽酸厄洛替尼枸櫞酸分散體；
[0043] 將分散體過18目篩，然后與處方量的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均 勻，壓片。
[0044] 對比實施例1
[0045] 鹽酸厄洛替尼 25g 枸櫞酸 5%_ 微晶纖維素 60g 交聯(lián)聚維酮 IQg 硬脂酸鎂 Ig
[0046] 制備工藝：
[0047] 按上述處方量稱取過100目篩的鹽酸厄洛替尼、枸櫞酸，然后與處方量的微晶纖 維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
[0048] 對比實施例2
[0049] 鹽酸厄洛替尼 2:5g 酒石酸 .SOg 無水乙醇 棚伽1 微晶纖維素 6Qg 交聯(lián)聚維酮 IOg 硬脂酸鎂 Ig
[0050] 制備工藝：
[0051] 按上述處方量稱取鹽酸厄洛替尼、酒石酸，溶解在乙醇溶液中，45°C減壓蒸餾除去 溶劑，得到鹽酸厄洛替尼酒石酸分散體；
[0052] 將分散體過18目篩，然后與處方量的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均 勻，壓片。
[0053] 對比實施例3
[0054] 鹽酸厄洛替尼 25g 富馬酸 50g 無水乙醇 400ml 微晶纖維素 60g 交聯(lián)聚維酮 IOg 硬脂酸鎂 Ig
[0055] 制備工藝：
[0056] 按上述處方量稱取鹽酸厄洛替尼、富馬酸，溶解在乙醇溶液中，45°C減壓蒸餾除去 溶劑，得到鹽酸厄洛替尼富馬酸分散體；
[0057] 將分散體過18目篩，然后與處方量的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均 勻，壓片。
[0058] 對比實施例4
[0059] 鹽酸厄洛替尼 25g 微晶纖維素 __:g 交聯(lián)聚維酮 1% 十二烷基硫酸鈉 2g 硬脂酸鎂 Ig
[0060] 制備工藝：
[0061] 按上述將處方量微粉化的鹽酸厄洛替尼（D90 = 8. 5微米）和處方量的過100目 篩微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成片。
[0062] 驗證實施例
[0063] 溶出度測定。取本品，照溶出度測定法，以水溶液1000 ml為溶出介質，轉速每分鐘 75轉，經15min測定，檢測波長352nm，限度為標示量的75%。
[0064] 表實施例測定結果

[0066] 從表中可知，本發(fā)明實施例1-3,藥物溶出迅速，15min完全溶出；對比實施例1，未 制備鹽酸厄洛替尼枸櫞酸分散體，溶出差；對比實施例2、3,用酒石酸、富馬酸代替枸櫞酸， 效果差，溶出慢；對比實施例4,采用現有技術，在水中進行溶出度測定，15min僅溶出42%。
【主權項】
1. 一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，包括鹽酸厄洛替尼與酸性物質制備而成的分 散體，和其他藥學上可用的輔料；所述的酸性物質為藥學上可用的、非揮發(fā)性的酸。2. 如權利要求1所述的一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，所述的酸性物質為富馬 酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸中的一種或多種。3. 如權利要求1所述的一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，所述的酸性物質為枸櫞 酸。4. 如權利要求1所述的一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，所述的分散體，是將鹽酸 厄洛替尼與酸性物質溶于有機溶劑，然后蒸除溶劑而得。5. 如權利要求4所述的一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，所述的有機溶劑為乙醇。6. 如權利要求1所述的一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，所述的鹽酸厄洛替尼與 酸性物質的重量比為1:1-3。7. 如權利要求1所述的一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，鹽酸厄洛替尼與酸性物 質的重量比為1:2。8. 如權利要求1所述的一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，藥學上可用的輔料為填 充劑、崩解劑和潤滑劑。9. 如權利要求8所述的一種鹽酸厄洛替尼片劑，其特征在于，所述的填充劑為乳糖、微 晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇中的一種或多種；崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙 基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、 二氧化硅中的一種或多種。10. -種如權1-9任一權利要求所述的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法，具體如下：將鹽 酸厄洛替尼、酸性物質溶解在有機溶劑中，除去溶劑，得到鹽酸厄洛替尼酸性物質分散體； 將分散體過篩，然后與崩解劑、填充劑、潤滑劑混合均勻，壓片。
【專利摘要】一種鹽酸厄洛替尼片劑及其制備方法，首先制備了鹽酸厄洛替尼酸性物質分散體，然后與藥學上可用的輔料采用直接壓片工藝壓制而成。與現有技術相比，本發(fā)明制備的片劑在水中溶出迅速，且片劑中不用添加表面活性劑，不需要微粉化處理原料，制備工藝簡單。
【IPC分類】A61K47/12, A61K31/517, A61K9/20, A61P35/00
【公開號】CN105267163
【申請?zhí)枴緾N201410272516
【發(fā)明人】趙志全, 郝貴周, 郭洪濤, 郭增光
【申請人】山東新時代藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年6月18日