一種多潘立酮組合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多潘立酮組合物的制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 多潘立酮，5-氯-1-[1-[3-(2, 3-二氫-2-氧代-IH-苯并咪唑-1-基）丙基]哌 啶-4-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，一種作用較強(qiáng)的多巴胺受體拮抗劑，具有外周 阻滯作用，直接作用于胃腸臂，可增加食道下部括約肌張力，防止胃-食道反流，增強(qiáng)胃蠕 動(dòng)，促進(jìn)胃排空，協(xié)調(diào)胃與十二指腸運(yùn)動(dòng)，抑制惡心、嘔吐、并能有效地防止膽汁反流，不影 響胃液分泌。適用于由胃排空延緩、胃食道反流、食道炎引起的消化不良癥，如上腹部脹感、 腹脹、上腹疼痛、噯氣、腸胃脹氣，惡心、嘔吐、口中帶有或不帶有胃內(nèi)容物反流的胃燒灼感。 尚可治療功能性、器質(zhì)性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的惡心、嘔吐等。
[0003] 通常我們通過(guò)減小粒度改進(jìn)非水溶性藥物的溶解性，然而，減小粒度并不總能夠 有效地使藥物的溶解率提高達(dá)到某種需要的值。許多非水溶性藥物在劑型制備過(guò)程中強(qiáng)烈 趨于附聚成較大顆粒并且減小總的有效表面積。
[0004] 超臨界流體結(jié)晶技術(shù)是制備微米藥物的新方法，其原理是利用超臨界流體如二氧 化碳等與藥物溶液在超臨界狀態(tài)下混合從噴嘴噴出，在幾十微秒內(nèi)形成微米級(jí)微粒，通過(guò) 調(diào)節(jié)壓力、溫度、流量、濃度等參數(shù)，可以控制藥物粒度、晶型。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)還能使 藥物與高分子輔料形成微米級(jí)復(fù)合顆粒，保證了藥物的溶解度，從而保證了藥物的療效，且 復(fù)合顆粒具有較好的晶體穩(wěn)定性。因此，超臨界流體結(jié)晶技術(shù)已經(jīng)成為制備新型制劑的技 術(shù)平臺(tái)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是通過(guò)運(yùn)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)來(lái)制備多潘立酮和輔料的共聚物 顆粒，從而提高藥物的生物利用度和療效，避免使用表面活性劑，減小藥物的毒副作用。
[0006] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物的制備方法，其中含有多潘立酮、抗氧劑和親水性 高分子材料組成的共聚物顆粒，該包括下列幾個(gè)步驟：
[0007] (1)配制多潘立酮、抗氧劑和親水性高分子材料溶液：將多潘立酮、抗氧劑和親 水性高分子材料完全溶解于乙醇和四氫呋喃（4 : 1)混合溶劑中，得到溶液，溶解溫度為 20-60 0C ；
[0008] (2)二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶?jī)?nèi)的二氧化碳通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設(shè) 備體系的高壓釜內(nèi)，流量為〇. 2-10ml/min ;控制環(huán)境溫度為20-80°C，壓力為10_130MPa ;
[0009] (3)聚合物顆粒析出：將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系的噴嘴噴入高壓釜 內(nèi)，聚合物顆粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部；所述噴嘴的直徑為〇. 5-3mm ;
[0010] (4)將得到的聚合物顆粒，加入其他賦形劑，進(jìn)一步制備成片劑。
[0011] 本發(fā)明中聚合物顆粒中多潘立酮的量在1-20% (重量），優(yōu)選5-10%。
[0012] 本發(fā)明中使用的親水性高分子材料可選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖 維素、羥丙基纖維素或其混合物。
[0013] 親水性高分子材料占組合物重量5-10 %。
[0014] 抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、蘋(píng)果酸、酒石酸、抗壞血酸、叔丁基羥基茴香 醚或其混合物。
[0015] 抗氧劑占組合物重量的0· 5-3 %。
[0016] 按照本發(fā)明組合物還可以包含有任何通常用于藥物和化學(xué)領(lǐng)域的賦型劑，該賦型 劑與有效成分相容，如粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、矯味劑等，例如能用于本發(fā)明的賦型劑有： 微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、滑石 粉、微粉硅膠等。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下列實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋或理解本發(fā)明的內(nèi)容，但不能限制本發(fā)明的范圍。
[0018] 實(shí)施例1 :
[0020] (1)將多潘立酮、羥丙甲纖維素E5、抗壞血酸溶解于乙醇和四氫呋喃（4 : 1)混合 溶劑中，得到溶液，溶解溫度為50°C ;
[0021] (2)將鋼瓶?jī)?nèi)的二氧化碳通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系的高壓釜 內(nèi)，流量為I. 2ml/min ;控制環(huán)境溫度為50°C，壓力為IOOMPa ;
[0022] (3)聚合物顆粒析出：將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備的噴嘴噴入高壓釜內(nèi)， 聚合物顆粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部；所述噴嘴的直徑為1mm ;
[0023] (4)將得到的聚合物顆粒，外加甘露醇、微晶纖維素、硬脂酸鎂，進(jìn)一步壓成片劑。
[0024] 實(shí)施例2 :

[0026] (1)將多潘立酮、羥丙甲纖維素E5、叔丁基羥基茴香醚、L-酒石酸溶解于乙醇和四 氫呋喃（4 : 1)混合溶劑中，得到溶液，溶解溫度為40°C ;
[0027] (2)將鋼瓶?jī)?nèi)的二氧化碳通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系的高壓釜 內(nèi)，流量為〇· 8ml/min ;控制環(huán)境溫度為50°C，壓力為IOOMPa ;
[0028] (3)聚合物顆粒析出：將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備的噴嘴噴入高壓釜內(nèi)， 聚合物顆粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部；所述噴嘴的直徑為1mm ;
[0029] (4)將得到的聚合物顆粒，外加乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸 鎂，進(jìn)一步壓成片劑。
[0030] 實(shí)施例3 :
[0032] (1)將多潘立酮、羥丙甲纖維素E5、抗壞血酸、叔丁基羥基茴香醚溶解于乙醇和四 氫呋喃（4 : 1)混合溶劑中，得到溶液，溶解溫度為30°C ;
[0033] (2)將鋼瓶?jī)?nèi)的二氧化碳通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系的高壓釜 內(nèi)，流量為1.0 ml/min ;控制環(huán)境溫度為50°C，壓力為IOOMPa ;
[0034] (3)聚合物顆粒析出：將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備的噴嘴噴入高壓釜內(nèi)， 聚合物顆粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部；所述噴嘴的直徑為2mm ;
[0035] (4)將得到的聚合物顆粒，外加乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸 鎂，進(jìn)一步壓成片劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種多潘立酮組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 1) 配制多潘立酮、抗氧劑和親水性高分子材料溶液：將多潘立酮、抗氧劑和親水性高 分子材料完全溶解于乙醇和四氫呋喃（4 : 1)混合溶劑中，得到溶液； 2) 二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶?jī)?nèi)的二氧化碳通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體 系的高壓釜內(nèi)； 3) 聚合物顆粒析出：將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系的噴嘴噴入高壓釜內(nèi)，聚 合物顆粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部； 4) 將得到的聚合物顆粒，加入其他賦形劑，進(jìn)一步制備成片劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中溶解溫度為20-60°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中二氧化碳流量為0.2-10ml/min。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中所述的噴嘴的直徑為0.5-3mm。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多潘立酮藥物組合物的制備方法，通過(guò)運(yùn)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)來(lái)制備多潘立酮和輔料的共聚物顆粒，從而提高藥物的生物利用度和療效，避免使用表面活性劑，減小藥物的毒副作用。
【IPC分類(lèi)】A61K9/20, A61P1/08, A61P1/04, A61K31/454, A61P1/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105267166
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410349817
【發(fā)明人】丁盛, 王兵, 殷學(xué)治, 吳沉, 王小琴
【申請(qǐng)人】常州制藥廠有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月27日
【申請(qǐng)日】2014年7月21日