一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域的方法，具體是一種具有快速降解性能的可注射型透鈣磷石骨水泥及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]磷酸鈣骨水泥在生物體內(nèi)具有一定可降解性，伴隨著材料的降解，鈣、磷元素的釋放，能促進(jìn)新骨在材料周圍附著生長，最終完全替代骨水泥材料達(dá)到骨缺損愈合的目的。但臨床上常常遇到材料降解與新骨生長不匹配的問題，由于材料降解過于緩慢，阻礙了新骨生長，反而延長了創(chuàng)傷部位治愈的時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，透鈣磷石骨水泥在生物體內(nèi)具有更好的生物降解能力[Apelt D, B1materials, 2004]，但由于固化時(shí)間太短(通常為lmin以內(nèi))、可注射性較差等原因，限制了其在臨床上的應(yīng)用[Barralet J E, B1materials,2004]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法。本發(fā)明的目的在于提供一種固化時(shí)間合適，可注射性良好，同時(shí)具備快速降解能力的透鈣磷石骨水泥配方。
[0004]一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，包含以下步驟:
(1)以檸檬酸溶液為主體，以磷酸化殼聚糖、明膠、甘油為改性劑，制備得到酸性骨水泥固化液；
(2)將一水合磷酸二氫鈣、β-磷酸三鈣充分混合，得到透鈣磷石骨水泥固相粉末；
(3)將骨水泥固相粉末與固化液按一定固液比混合，其固化產(chǎn)物主要成分為透鈣磷石。
[0005]步驟(1)所述的檸檬酸溶液中檸檬酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-20%，磷酸化殼聚糖的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%，明膠的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%，甘油的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-30% ;配制方式為室溫溶解或60°C以下加熱助溶，還可以輔以機(jī)械攪拌或磁力攪拌。
[0006]步驟(2)所述的一水合磷酸二氫鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-50%，β -磷酸三鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-50%ο
[0007]所述一水合磷酸二氫鈣為粉末，β -磷酸三鈣為自制粉末，粒徑為200-2000nm ;混合方式為在乙醇介質(zhì)中以400rpm球磨混合4h，之后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，置于60°C烘箱中干燥。
[0008]步驟(3)所述的固液比為1.0g/mL-2.5g/mL。
[0009]步驟(3)所述透鈣磷石骨水泥的固化時(shí)間為8_25min，注射性良好，一定壓力下不發(fā)生固液分離，在一個月內(nèi)體外降解率達(dá)到10%以上。
[0010]將檸檬酸按一定濃度預(yù)溶于水溶液中，然后在該檸檬酸溶液中溶解一定質(zhì)量分?jǐn)?shù)的磷酸化殼聚糖、明膠、甘油，配制成骨水泥固化液；將一定配比的一水合磷酸二氫鈣、β-磷酸三鈣在研磨過程中充分混勻，制備得到骨水泥固相粉末；最后將固相粉末和固化液按一定固液比調(diào)和成漿狀，固化后即得到。本發(fā)明包括以下步驟:
1.將10克殼聚糖溶于500 mL的1%乙酸水溶液中，然后加熱至70度。所述殼聚糖包括商業(yè)或非商業(yè)不同分子量及分子量分布的殼聚糖。
[0011]2.向70度的殼聚糖溶液中添加10克濃磷酸。
[0012]3.再加入52 mL甲醛溶液，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后中止反應(yīng)。
[0013]4.將溶液在乙醇中沉淀，干燥得到磷酸化的殼聚糖。
[0014]5.配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-20%的檸檬酸溶液。所述檸檬酸溶液的配制方式可為室溫溶解或超聲助溶，還可以輔以機(jī)械攪拌或磁力攪拌。
[0015]6.按照固化液配方向該檸檬酸溶液中加入磷酸化殼聚糖，配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為
0.01-1%的磷酸化殼聚糖溶液。
[0016]7.按照固化液配方向檸檬酸-磷酸化殼聚糖溶液中添加一定量的明膠和甘油，得到最終質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%的羥丙基甲基纖維素和5-30%的明膠改性的固化液。
[0017]8.若固化液長期不用，將其保存于4°C環(huán)境，使用前預(yù)溶。所述預(yù)溶方式為在37°C以下加熱使固化液成為易流動的液體。
[0018]9.將一定配比的一水合磷酸二氫鈣、磷酸三鈣充分混合，得到一水合磷酸二氫I丐質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-50%、β -磷酸三|丐質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-50%。所述一水合磷酸二氫|丐為商業(yè)粉末，β -磷酸三I丐粒徑為200-2000nm。混合方式為在乙醇介質(zhì)中以400rpm球磨混合4h，之后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，置于60°C烘箱中干燥。
[0019]10.將骨水泥粉末與固化液按一定固液比進(jìn)行調(diào)和，即得到固化時(shí)間合適、注射性良好的降解速率較快的磷酸鈣骨水泥。
[0020]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
1.所研制的骨水泥配方延長了傳統(tǒng)透鈣磷石骨水泥的固化時(shí)間，具有良好的可注射性，符合臨床微創(chuàng)手術(shù)的使用要求。同時(shí)配方具有較快的降解速率，更有利于病患術(shù)后的快速恢復(fù)。
[0021]2.制備方法簡便，所用原料簡單，適于大量生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0022]圖1是本技術(shù)所制備骨水泥的體外降解試驗(yàn)結(jié)果，測試方法為實(shí)施例1所述，其中樣品①-④分別對應(yīng)實(shí)施例2-5的骨水泥配方。
【具體實(shí)施方式】
[0023]以下實(shí)施例以發(fā)明技術(shù)方案為前提進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于下述的實(shí)施例。
[0024]實(shí)施例1:
體外降解實(shí)驗(yàn)采用以下方法進(jìn)行:在1L超純水中溶解氯化鈉(NaCl)8g、十二水合磷酸氫二鈉(Na2HP04.12Η20) 3.23g、二水合磷酸二氫鈉(NaH2P04.2Η20) 0.45g，配制成 0.0lmol/L，pH (7.2-7.4)的PBS緩沖溶液。將固化后的樣品置于60°C烘箱干燥24h，冷卻后稱重。浸入上述PBS緩沖溶液，其中樣品質(zhì)量/溶液體積為lg/50mL，在一段時(shí)間后取出用超純水清洗表面，置于60°C烘箱干燥24h，冷卻后稱重。
[0025]每個配方至少測試5個以上樣品。
[0026]實(shí)施例2:
稱取0.2g明膠、0.2g磷酸化殼聚糖，溶解于19.6g 20被％檸檬酸水溶液中，制備得到濃度為20wt%檸檬酸、lwt%明膠、lwt%磷酸化殼聚糖的骨水泥固化液。β -磷酸三鈣、一水合磷酸二氫鈣70:30:的比例混合，將骨水泥粉末與固化液按1.5g/mL的固液比進(jìn)行調(diào)和，參照標(biāo)準(zhǔn)ASTM C191測定初凝時(shí)間為8min，調(diào)和漿注射性較好，一定壓力下不發(fā)生固液分離。按實(shí)施例1方法進(jìn)行體外降解實(shí)驗(yàn)，測定體外降解曲線，結(jié)果如圖1 (①)所示。
[0027]實(shí)施例3:
稱取0.2g磷酸化殼聚糖、0.2g明膠、2g甘油，溶解于17.6g 20wt%檸檬酸溶液中，制備得到濃度為20wt%檸檬酸、lwt%明膠、lwt%磷酸化殼聚糖、10wt%甘油的骨水泥固化液。β -磷酸三鈣、一水合磷酸二氫鈣按70:30的比例混合，將骨水泥粉末與固化液按1.5g/mL的固液比進(jìn)行調(diào)和，參照標(biāo)準(zhǔn)ASTM C191測定初凝時(shí)間為12min，其注射性好，一定壓力下不發(fā)生固液分離。按實(shí)施例1方法進(jìn)行體外降解實(shí)驗(yàn)，測定體外降解曲線，結(jié)果如圖1 (②)所示。
[0028]實(shí)施例4:
稱取0.2g磷酸化殼聚糖、0.2g明膠、4g甘油，溶解于15.4g 20被％檸檬酸水溶液中，制備得到濃度為20wt%檸檬酸、lwt%明膠、lwt%磷酸化殼聚糖、20wt%甘油的骨水泥固化液。β -磷酸三鈣、一水合磷酸二氫鈣按70:30的比例混合，將骨水泥粉末與固化液按1.5g/mL的固液比進(jìn)行調(diào)和，參照標(biāo)準(zhǔn)ASTM C191測定初凝時(shí)間為25min，其注射性好，一定壓力下不發(fā)生固液分離。按實(shí)施例1方法進(jìn)行體外降解實(shí)驗(yàn)，測定體外降解曲線，結(jié)果如圖1 (③)所示。
[0029]實(shí)施例5:
配制0.5M Na2HP04溶液作為骨水泥固化液。β -磷酸三鈣、羥基磷灰石按90:10的比例混合，將骨水泥粉末與固化液按1.5g/mL的固液比進(jìn)行調(diào)和，其固化產(chǎn)物主要為羥基磷灰石，測定體外降解曲線，結(jié)果如圖1 (④)所示。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，包含以下步驟: (1)以檸檬酸溶液為主體，以磷酸化殼聚糖、明膠、甘油為改性劑，制備得到酸性骨水泥固化液； (2)將一水合磷酸二氫鈣、β-磷酸三鈣充分混合，得到透鈣磷石骨水泥固相粉末； (3)將骨水泥固相粉末與固化液按一定固液比混合，其固化產(chǎn)物主要成分為透鈣磷石。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的檸檬酸溶液中檸檬酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-20%，磷酸化殼聚糖的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%，明膠的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%，甘油的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-30% ;配制方式為室溫溶解或60°C以下加熱助溶，還可以輔以機(jī)械攪拌或磁力攪拌。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的一水合磷酸二氫鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-50%，β -磷酸三鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-50%ο4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，所述一水合磷酸二氫鈣為粉末，β -磷酸三鈣為自制粉末，粒徑為200-2000nm ;混合方式為在乙醇介質(zhì)中以400rpm球磨混合4h，之后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，置于60°C烘箱中干燥。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的固液比為1.0g/mL-2.5g/mL。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述透鈣磷石骨水泥的固化時(shí)間為8-25min，注射性良好，一定壓力下不發(fā)生固液分離，在一個月內(nèi)體外降解率達(dá)到10%以上。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域的方法，具體是一種快速降解的可注射型透鈣磷石骨水泥的制備方法。其特征在于：使用磷酸化殼聚糖、明膠、甘油等液相添加劑，使傳統(tǒng)的以檸檬酸溶液為固化液的透鈣磷石骨水泥的固化時(shí)間延長至8-25min，改善了調(diào)和漿的可注射性，同時(shí)甘油的存在加快了骨水泥的降解速率，在一個月內(nèi)體外降解率達(dá)到10%以上，使其更符合臨床中快速愈合的需求。本發(fā)明提供的骨水泥的制備方法，其所用原料簡單，制備過程簡易，可大規(guī)模生產(chǎn)。該骨水泥配方符合微創(chuàng)手術(shù)對綜合性能的要求，在臨床骨組織修復(fù)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61L27/20, A61L27/50, A61L27/24, A61L27/58, A61L27/12
【公開號】CN105288729
【申請?zhí)枴緾N201510685940
【發(fā)明人】何丹農(nóng), 楊迪誠, 嚴(yán)一楠, 王萍, 金彩虹
【申請人】上海納米技術(shù)及應(yīng)用國家工程研究中心有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年10月22日