一種硫酸沃拉帕沙片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物技術領域，具體的說，涉及一種硫酸沃拉帕沙片的制備。
【背景技術】
[0002] 美國FDA2014年已批準了硫酸沃拉帕沙片（商品名：Zontivity)，由MSD InternationalGmbH(SingaporeBranch)生產上市，是一種蛋白酶激活受體-1 (PAR-1) 拮抗劑，適用為心肌梗死(MI)或有外周動脈疾病（PAD)病史患者中血栓性心血管事件的減 低；Zontivity曾顯示減低心血管死亡，MI，中風和緊急冠狀動脈血運重建（UCR)組合終點 的發(fā)生率，現(xiàn)該藥品已在美國上市，國內還沒有上市廠家。
[0003]抗凝血素，亦作抗凝固素、抗凝血劑或抗凝劑，俗稱薄血丸/薄血藥，是一種用來 防止血液凝固的物質。它包含多種不同的藥物，主要的用途是避免血栓形成；其次就是當病 人需要連接往一些醫(yī)療儀器，又或需要接受輸血，又或其血液需要送樣化驗時，亦會加入抗 凝血素，以免血液凝固。
[0004]一直以來，一些患有心血管病的患者需要服用薄血藥(抗凝血藥物）來預防血管栓 塞，被稱為舊式薄血藥的華法林（Warfarin)，50多年來沿用至今，制藥小心監(jiān)察及使用的 正確劑量，甚見藥效。然而，華法林很容易和日常生活中的食物和藥物"相沖"，以致影響藥 效。加上服藥者如一時大意忘記定期驗血，醫(yī)生就很難根據(jù)血液情況，調較合適劑量來維持 藥效。雖然這會為服用者及家人帶來煩惱及不安，但為確保舊式薄血藥在適合的劑量范圍 提供效用及安全，服用者亦需遵從指示。
[0005]-項納入26499例患者的大型隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，沃拉帕沙2. 5mg治療 組主要重點降低13% ;排除緊急冠狀動脈血運重建者，次要重點（心血管死亡、MI、卒中)也明 顯降低。沃拉帕沙唯一主要的安全問題是出血。根據(jù)多個定義沃拉帕沙增加了出血風險， 但數(shù)據(jù)顯示沃拉帕沙組與安慰劑組之間的差異不顯著。
[0006]抗血栓藥物，包括抗凝劑、抗血小板藥物以及直接溶栓藥物，均可用于血栓形成的 預防或急性期的治療。預計抗凝藥的市場將大大增加。市場擴容的原因包括人口老齡化以 及心血管疾病發(fā)病率的增加，但主要是由于新藥的上市，這將大大改善現(xiàn)在的質量狀況。本 發(fā)明為口服抗凝藥，將會對房顫相關的卒中預防市場帶來最顯著的影響。
[0007]沃拉帕沙是一種首創(chuàng)（First-in-class)的蛋白酶激活受體1 (PAR-1)詰抗劑，是 一種抗血小板制劑，旨在減少血小板聚集傾向，抑制血凝凝塊的形成。PAR-1是一種可被凝 血酶激活的受體，而凝血酶是一種有效的血小板激活劑。沃拉帕沙能夠抑制血小板上PAR-1 受體，從而抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過減少血液凝塊的形成，Zontivity可降低心 臟發(fā)作和中風的風險。
[0008]抗血栓藥物，包括抗凝劑、抗血小板藥物以及直接溶栓藥物，均可用于血栓形成的 預防或急性期的治療。由于人口老齡化以及心血管疾病發(fā)病率的增加，預計抗凝藥的市場 將大大增加。但新藥的上市，將大大改善現(xiàn)在的質量狀況。本發(fā)明為口服抗凝藥，將會對房 顫相關的卒中預防市場帶來最顯著的影響。
[0009] 2007年美國默沙東公司申請了專利，專利號為US7235567和US7304078,專 利中報道了 化合物[(1R，3aR, 4aR, 6R, 8aR, 9S, 9aS)-9-{(lE)-2-[5-(3fluorophenyl) pyridin-2-yl]ethen-l-yl}-l-methyl-3-oxododecahydronaphtho[2, 3~c]furan-6-yl] carbamatesulfate，即硫酸沃拉帕沙；并要求保護一種晶型，一種凝血酶的硫酸氫鹽受體 詰抗劑，目前國內尚未有專利發(fā)布，硫酸沃拉帕沙的化學結構如下：
硫酸沃拉帕沙屬BCSII類，低溶解、高滲透類型藥物，溶解具有pH依賴性，在pH4-7. 5 的水介質中有較低的溶解度，在pH為1水溶液或在模擬胃液pHl. 4中有最高溶解度，可達 3. 76mg/mL。其在體內可迅速釋放，1-2小時就可達到最高血藥濃度。

【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明所涉及的硫酸沃拉帕沙片，其特征在于采用粉末直接壓片，簡化了工藝，省 時節(jié)能，降低成本，同時提高了樣品的溶出度，樣品具有更好的療效。
[0011] 本發(fā)明主要通過以下技術方案來實現(xiàn)，將硫酸沃拉帕沙原料藥與填充劑、崩解劑、 助流劑、潤滑劑等混合均勻后，采用粉末直接壓片的方式，進行片劑的制備，改善了樣品的 崩解，提高樣品溶出度，使樣品具有更好的療效；且制備工藝簡單、省時節(jié)能，可大大降低生 產成本。
[0012] 硫酸沃拉帕沙片的制備，其重量百分比組成如下： 硫酸沃拉帕沙 2. 5%~5% 填充劑 20%~90% 崩解劑 5%~20% 助流劑 1%~5% 潤滑劑 0. 5%~3% 其中所述的填充劑選自甘露醇、山梨醇、微晶纖維素PH102、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣、 淀粉、蔗糖中的一種或幾種，優(yōu)選噴霧干燥乳糖、甘露醇、微晶纖維素PH102中的一種或幾 種，更優(yōu)選噴霧干燥乳糖、微晶纖維素PH102中的一種或幾種。
[0013] 其中所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧 甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、預膠化淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖 維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素中的 一種或幾種。
[0014] 其中所述的助流劑為二氧化硅、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，優(yōu)選為二氧化 硅、滑石粉中的一種或幾種。
[0015] 其中所述的潤滑劑為硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬石蠟 中的一種或幾種，優(yōu)選硬脂酸鎂、硬石蠟、硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種。
[0016] 本發(fā)明還提供了上述硫酸沃拉帕沙片的制備如下： 1) 將硫酸沃拉帕與各輔料，均過60目篩，備用； 2) 按處方量稱取原料藥硫酸沃拉帕沙與各輔料，并將原料藥與各輔料混合均勻，壓片， 包裝，即得硫酸沃拉帕沙片。
[0017] 所述的工藝簡化為因目前臨床制劑的制備過程冗長，工藝繁瑣，費時耗力，生產成 本高；本發(fā)明采用粉末直壓工藝，工藝簡單，省時節(jié)能，應用廣泛，對輔料要求低，可大大降 低生產成本。
[0018]
【具體實施方式】
[0019] 通過以下的具體例子，可以更加具體的了解本發(fā)明，但是本發(fā)明不局限于下述的 實施例。
[0020] 實施例： 此實施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計）

制備方法： 1) 將上述各處方中原料藥硫酸沃拉帕沙與輔料，即噴霧干燥乳糖、（預膠化淀粉)、微晶 纖維素PH102、交聯(lián)聚維酮(低取代羥丙纖維素)、二氧化硅、硬脂酸鎂分別過60目篩，備用； 2) 按上述各處方量稱取原料藥硫酸沃拉帕沙、噴霧干燥乳糖、（預膠化淀粉)、微晶纖維 素PH102、交聯(lián)聚維酮(低取代羥丙纖維素)、二氧化硅、硬脂酸鎂一起置于三維混合機中，混 合均勻； 3) 取混勻后的物料，用旋轉式壓片機Φ6平沖壓片，并包裝。
[0021] 按上述處方分別制得樣品1、2、3、4、5。
[0022] 溶出實驗 將 1-5 樣品與上市品（MSDInternationalGmbH(SingaporeBranch))對比進行體外 溶出實驗，具體操作過程如下： 溶出考察方法：《中國藥典》2010年版二部附錄XD二法漿法 溶出介質：〇·04M磷酸氫二鈉與1. 0% (w/v)檸檬酸，pH為3. 00±0· 05 溶出體積：900mL 轉速：50轉/min 取樣時間點：l〇、15、30、45、60min 測定方法：HPLC 體外對比溶出實驗結果：
由上表可見，本發(fā)明實施例1-5的樣品溶出均優(yōu)于上市品制劑。
[0023] 故得出結論，將硫酸沃拉帕沙主藥與輔料采用粉末直接壓片制備的硫酸沃拉帕沙 片，工藝簡單，省時節(jié)能，具較高溶出度。
【主權項】
1. 一種硫酸沃拉帕沙片，其特征在于，它含有一種可口服釋放的劑量單位，每個劑量單 位含有約2. 5mg的硫酸沃拉帕沙原料藥，采用粉末直接壓片的方式，配以填充劑、崩解劑、 助流劑、潤滑劑等制備而成，簡化了工藝，同時提高了樣品的溶出度，使樣品具有更好的治 療效果。2. 如權利要求1所述的硫酸沃拉帕沙片，其特征在于，其中： 1) 填充劑的用量占處方量的20%~90% ; 2) 崩解劑的用量占處方量的5%~20%; 3) 助流劑的用量占處方量的1%~5% ; 4) 潤滑劑的用量占處方量的0.5%~3%。3. 如權利要求1所述的硫酸沃拉帕沙片，其特征在于，所述的填充劑選自甘露醇、山梨 醇、微晶纖維素PH102、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣、淀粉、蔗糖中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇、 微晶纖維素PH102、噴霧干燥乳糖中的一種或幾種。4. 如權利要求1所述的硫酸沃拉帕沙片，其特征在于，所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉、低 取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、預膠化淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選 交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。5. 如權利要求1所述的硫酸沃拉帕沙片，其特征在于，所述的助流劑為二氧化硅、微粉 硅膠、滑石粉中的一種或幾種，優(yōu)選為二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種。6. 如權利要求1所述的硫酸沃拉帕沙片，其特征在于，所述的潤滑劑為硬脂富馬酸鈉、 山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬石蠟中的一種或幾種，優(yōu)選硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉 中的一種或幾種。7. 如權利要求1~6中任一權利要求所述的硫酸沃拉帕沙片的制備方法，其特征在 于： 1) 將硫酸沃拉帕與各輔料，均過60目篩，備用； 2) 按處方量稱取原料藥硫酸沃拉帕沙與各輔料，并將原料藥與各輔料混合均勻，壓片， 包裝，即得硫酸沃拉帕沙片。8. 如權利要求1所述的硫酸沃拉帕沙片，其特征在于，所述的工藝簡化為因目前臨床 制劑的制備過程冗長，工藝繁瑣，費時耗力，生產成本高；本發(fā)明采用粉末直接壓片技術，工 藝簡單，省時節(jié)能，應用廣泛，可大大降低生產成本。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種硫酸沃拉帕沙片的制備方法，本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及硫酸沃拉帕沙片及其制備方法，該片是以硫酸沃拉帕沙為主要成分，采用粉末直接壓片技術，片劑中包含填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑。本發(fā)明簡化了硫酸沃拉帕沙片的生產工藝，降低生產成本，同時提高樣品溶出度，使樣品具有更好的療效。
【IPC分類】A61P7/02, A61K9/20, A61K31/443
【公開號】CN105310991
【申請?zhí)枴緾N201510647497
【發(fā)明人】常利麗, 張庭
【申請人】北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2015年10月9日