用于引導(dǎo)生物組織上的細(xì)胞遷移圖案的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及處理生物組織的方法，且更具體地，涉及用于將局部解剖(topographical)變化傳到生物假體組織的表面上以引導(dǎo)或控制組織上的細(xì)胞迀移以及組織形成的圖案的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]生物組織，諸如動(dòng)物心包(例如，牛的、豬的)，已經(jīng)在醫(yī)療設(shè)備和可移植的生物假體(諸如生物假體人工瓣膜和血管補(bǔ)片(patch))中開(kāi)始普遍使用。然而，在移植的生物假體中生物組織的使用不是沒(méi)有它的并發(fā)癥。一旦在身體內(nèi)移植，生物組織可變得鈣化或可刺激疤痕或其它類型的組織的形成，諸如血管翳。生物組織還可刺激細(xì)胞迀移到宿主身體內(nèi)并且將移植的生物組織整合到宿主身體內(nèi)。
[0003]一種與合并(incorporate)生物組織的假體心臟瓣膜的移植相關(guān)聯(lián)的更嚴(yán)重的并發(fā)癥是由血管翳形成引起的阻塞性瓣膜衰竭。血管翳是響應(yīng)于愈合而形成的肉芽組織的薄膜，其富含纖維原細(xì)胞。身體在天然的瓣膜已經(jīng)被移除且假體心臟瓣膜已經(jīng)被移植的地方可產(chǎn)生血管翳。
[0004]在許多情況下，血管翳生長(zhǎng)不侵占瓣口或室空間，但偶爾懸掛的邊緣能夠碰擊或阻塞瓣葉。當(dāng)血管翳過(guò)度生長(zhǎng)干擾瓣膜機(jī)能時(shí)，外科手術(shù)是移除血管翳過(guò)度生長(zhǎng)的唯一選擇。沒(méi)有可靠的方法預(yù)測(cè)特定患者是否將或多或少地易受血管翳過(guò)度生長(zhǎng)的影響。
[0005]經(jīng)估計(jì)，在相當(dāng)多的情況下，血管翳過(guò)度生長(zhǎng)是阻塞性心臟瓣膜衰竭的原因。在大動(dòng)脈位置中，血管翳形成主要發(fā)生在流入或心室側(cè)上，而在二尖瓣位置中，它發(fā)生在心房和心室側(cè)兩者上。為了阻止組織向內(nèi)生長(zhǎng)到瓣葉的空隙中，假體瓣膜已經(jīng)設(shè)計(jì)有較長(zhǎng)的外殼筒，其目的是創(chuàng)建向內(nèi)生長(zhǎng)的障礙。然而，對(duì)于微創(chuàng)或經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜，這種瓣膜設(shè)計(jì)常常是不現(xiàn)實(shí)的、不可實(shí)行的，或不可取的，因?yàn)橛糜谶@種瓣膜的重要設(shè)計(jì)目的是實(shí)際上盡可能多地減少輸送輪廓。因此，一般避免添加到瓣膜的材料容量的額外的特征或結(jié)構(gòu)的內(nèi)含物。
[0006]因此所需要的是生物假體心臟瓣膜，該生物假體心臟瓣膜控制血管翳形成，或該生物假體心臟瓣膜減少或消除干擾適當(dāng)?shù)陌昴C(jī)能的血管翳過(guò)度生長(zhǎng)的可能性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]這里描述用于生物假體的波狀外形的(contoured)生物組織，諸如心臟/血管補(bǔ)片或假體心臟瓣膜，以及制備波狀外形的組織的方法。預(yù)定圖案被提供在組織上，所述預(yù)定圖案包括多個(gè)隆脊(ridges)或凹陷(depress1ns)，多個(gè)隆脊或凹陷經(jīng)配置以促進(jìn)第一方向上的細(xì)胞迀移且阻止第二方向上的細(xì)胞迀移。生物組織能夠結(jié)合生物假體心臟瓣膜使用，所述生物假體心臟瓣膜包括耦合到支撐框架的生物組織瓣葉結(jié)構(gòu)。
[0008]在一個(gè)實(shí)施例中，描述用于制造生物假體心臟瓣膜的方法。該方法包括以預(yù)定圖案勾畫(huà)一部分生物組織瓣膜瓣葉的輪廓。該預(yù)定圖案包括在相同或不同方向上定向的多個(gè)隆脊或凹陷。鄰近的隆脊或凹陷相距至少10微米以阻止或至少阻礙橫向橫穿隆脊或凹陷的纖維原細(xì)胞的迀移。該勾畫(huà)輪廓能夠用激光執(zhí)行，優(yōu)選飛秒激光。
[0009]在勾畫(huà)輪廓之前，生物組織能夠至少部分交聯(lián)，和/或諸如用基于丙三醇的處理溶液至少部分脫水。在交聯(lián)之后、在勾畫(huà)輪廓之后、或在兩者之后，生物組織能夠用封端劑處理。
[0010]該方法能夠進(jìn)一步包括將生物假體心臟瓣膜包裹在包裝中，所述包裝不包含與生物假體心臟瓣膜接觸的液體貯存溶液。
[0011]在另一個(gè)實(shí)施例中，描述波狀外形的生物假體心臟瓣膜。波狀外形的生物假體心臟瓣膜包括由生物組織形成的一個(gè)或多個(gè)瓣葉且波狀外形的圖案被提供在瓣葉上。波狀外形的圖案包括多個(gè)隆脊或凹陷，鄰近的隆脊或凹陷之間的距離至少為10微米。多個(gè)隆脊或凹陷能夠包括第一組平行凹陷或隆脊，且能夠進(jìn)一步包括第二組平行隆脊或凹槽，第二組平行隆脊或凹槽以一角度橫向于第一組平行隆脊或凹槽。
[0012]生物假體心臟瓣膜能夠進(jìn)一步包括耦合一個(gè)或多個(gè)瓣葉到支撐結(jié)構(gòu)或裙座的縫合。預(yù)定圖案能夠設(shè)置在鄰近至少一部分縫合的瓣葉上。一個(gè)或多個(gè)心臟瓣膜瓣葉每個(gè)能夠包括平直的自由邊緣和弓形的尖端邊緣，且波狀外形的圖案基本沿弓形的尖端邊緣提供。
[0013]在進(jìn)一步的實(shí)施例中，描述用于患者的動(dòng)脈管壁內(nèi)移植的波狀外形的生物假體心臟瓣膜。波狀外形的生物假體心臟瓣膜包括耦合到支撐框架的生物組織瓣葉結(jié)構(gòu)。生物組織瓣葉結(jié)構(gòu)具有面向動(dòng)脈管壁的圓周外圍表面。波狀外形的圖案提供在圓周外圍表面周圍。波狀外形的圖案包括多個(gè)隆脊或凹陷，多個(gè)隆脊或凹陷被隔開(kāi)和/或設(shè)定大小以阻止或阻礙橫穿隆脊或凹陷的細(xì)胞迀移。優(yōu)選地，鄰近的隆脊或凹陷相距至少10微米。波狀外形的圖案能夠沿耦合生物組織瓣葉結(jié)構(gòu)到支撐框架的縫合的全長(zhǎng)提供。
[0014]然而在進(jìn)一步的實(shí)施例中，描述波狀外形的生物假體心臟瓣膜。波狀外形的生物假體心臟瓣膜包括由生物組織形成的一個(gè)或多個(gè)瓣葉。每個(gè)瓣葉包括平直的自由邊緣和弓形的尖端邊緣。波狀外形的圖案被提供在瓣葉上。波狀外形的圖案包括從平直的自由邊緣徑向延伸到弓形的尖端邊緣的多個(gè)隆脊或凹陷。沿隆脊或凹陷推動(dòng)細(xì)胞迀移。
[0015]在又一個(gè)實(shí)施例中，描述用于處理生物組織的方法。該方法包括提供具有平面表面的組織、處理該組織以減少表面不平整度，且以包括一個(gè)或多個(gè)隆脊或凹陷的預(yù)定圖案勾畫(huà)組織表面的輪廓。隆脊和凹陷經(jīng)提供以支持第一方向上的細(xì)胞迀移并阻止第二方向上的細(xì)胞迀移。
[0016]通過(guò)壓縮組織或通過(guò)移除組織的材料，組織的厚度能夠減少到約250-500微米的范圍內(nèi)。該勾畫(huà)輪廓能夠通過(guò)激光執(zhí)行，優(yōu)選飛秒激光。在勾畫(huà)輪廓之前，諸如通過(guò)使用基于丙三醇的處理溶液，組織能夠至少部分干燥或脫水。組織然后能夠被包裹在包裝中，所述包裝不包含與生物組織接觸的液體貯存溶液。
[0017]然而另一個(gè)實(shí)施例包括用于移植的生物組織，該生物組織具有以預(yù)定圖案勾畫(huà)輪廓的表面，所述預(yù)定圖案包括經(jīng)配置以支持第一方向上的細(xì)胞迀移且阻止第二方向上的細(xì)胞迀移的至少一個(gè)隆脊或凹陷。
【附圖說(shuō)明】
[0018]此處參考附圖描述本公開(kāi)的說(shuō)明性實(shí)施例，其中:
[0019]圖1A是具有多個(gè)平行凹槽的生物假體心臟瓣膜瓣葉的平面圖。
[0020]圖1B是具有多個(gè)平行凹槽的生物假體心臟瓣膜瓣葉的平面圖，所述多個(gè)平行凹槽僅沿鄰近尖端邊緣的區(qū)域設(shè)置。
[0021]圖2是具有網(wǎng)格圖案的生物假體心臟瓣膜瓣葉的平面圖，所述網(wǎng)格圖案沿鄰近尖端邊緣的區(qū)域設(shè)置。
[0022]圖3是具有放射圖案的生物假體心臟瓣膜瓣葉的平面圖，所述放射圖案經(jīng)設(shè)計(jì)以支持瓣葉表面上的細(xì)胞迀移。
[0023]圖4是沿圖1B的4-4的橫截面圖，其示出各個(gè)凹槽的間隔和深度。
[0024]圖5是假體心臟瓣膜的代表性實(shí)施例的透視圖，所述假體心臟瓣膜能夠用生物組織制成；以及
[0025]圖6是瓣膜瓣葉結(jié)構(gòu)的底部透視圖，所述瓣膜瓣葉結(jié)構(gòu)連接到加強(qiáng)裙座以便形成瓣葉組件。
[0026]在附圖的幾個(gè)視圖中，相似的數(shù)字指相似的部分。
【具體實(shí)施方式】
[0027]現(xiàn)在參照附圖描述本發(fā)明的具體的非限制性實(shí)施例。應(yīng)該理解，這些實(shí)施例僅通過(guò)示例的方式且僅說(shuō)明在本發(fā)明范圍內(nèi)的少量實(shí)施例。對(duì)本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的各種變化和修改被認(rèn)為在如所附權(quán)利要求進(jìn)一步限定的本發(fā)明的精神、范圍和意圖內(nèi)。
[0028]這里描述用于以預(yù)定圖案勾畫(huà)生物組織的輪廓的方法，該方法旨在以預(yù)定圖案引導(dǎo)橫穿生物假體植入物表面的細(xì)胞迀移。這些植入物包括由生物組織(諸如牛、馬或豬心包)制成的心臟瓣膜瓣葉和補(bǔ)片。在優(yōu)選的實(shí)施例中，如在2011年9月29日公布的美國(guó)公開(kāi)號(hào)2011/0238167，以及2006年11月28日發(fā)布的美國(guó)專利號(hào)7，141，064中所述，生物組織被處理致使組織變薄(通過(guò)壓縮或通過(guò)組織材料的移除)和/或組織表面變光滑(通過(guò)壓縮和/或交聯(lián))，上述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容以參考的方式全部并入此處。在優(yōu)選的實(shí)施例中，生物組織變薄到約100-800微米的厚度，優(yōu)選約250-500微米的厚度且最優(yōu)選約100-300微米的厚度。
[0029]圖1A至圖1B描述具有多個(gè)平行凹槽120的生物假體心臟瓣膜瓣葉100A。瓣葉100A這里被描述為包括弓形的尖端邊緣104、與尖端邊緣104相對(duì)的通常平直的自由邊緣102，以及自由邊緣102的任一末端處的一對(duì)反向引導(dǎo)的凸塊106。多個(gè)凹陷，例如凹槽，或凸起的隆脊120，被提供在瓣葉表面的一側(cè)上且依照弓形的尖端邊緣104的形狀形成圖案。如圖1A所示，平行凹槽120能夠提供在瓣葉100A的基本整個(gè)表面上或如圖1B所示，平行凹槽能夠僅沿鄰近瓣葉1