含有索利那新的片劑組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種索利那新固體片劑的配方及其制備方法，屬于化藥制藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 膀胱過度活動癥是以尿急、尿頻、急迫性尿失禁等癥狀等組成的綜合癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 其發(fā)病率女性明顯高于男性，據(jù)相關(guān)研究表明：膀胱逼尿肌的Μ受體目前已知的共有Ml- 55個(gè)亞型。其中起主要作用的是M2和M3兩個(gè)亞型，而M3受體在介導(dǎo)逼尿肌的收縮上起 主要作用。由此可見膀胱過度活動癥的主要病因是由于膀胱逼尿肌的Μ受體的過度活動所 致。據(jù)報(bào)道，包括琥珀酸索利那新或其鹽在內(nèi)的一系列奎寧環(huán)衍生物對膀胱逼尿肌的M3受 體具有極佳的選擇拮抗作用，由此可用做膀胱過度活動癥等泌尿疾病的預(yù)防劑或治療劑。 該病癥嚴(yán)重影響患者生活的各個(gè)方面，降低患者生活質(zhì)量，給患者造成心里負(fù)擔(dān)，還會引發(fā) 其他疾病等等。
[0003] 目前，琥珀酸索利那新制備技術(shù)由國外專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)最新研制成功，由我公司購 買并獲得專利使用權(quán)，國內(nèi)尚無含有該成分的新藥注冊申報(bào)。而且臨床上現(xiàn)有的對于膀胱 過度活動癥的治療方法有以下幾種：藥物治療、生活干預(yù)、行為治療及其他。現(xiàn)有的治療方 法存在種種弊端：見效慢；患者痊愈率低；治療方法繁瑣；臨床推廣應(yīng)用程度差等等。因此， 各國家醫(yī)療研發(fā)團(tuán)隊(duì)都很重視治療膀胱過度活動癥的新方法的開發(fā)。
[0004] 研究發(fā)現(xiàn)，琥珀酸索利那新成分具有明顯治療或改善膀胱過度活動癥癥狀的療 效。與臨床上現(xiàn)有治療方法相比，具有療效明顯、治療方法簡便、無明顯副作用等優(yōu)點(diǎn)，具有 廣闊的臨床推廣使用前景。
[0005] 乳糖是一種優(yōu)良的片劑填充劑，制成的片劑光潔、美觀，硬度適宜，釋放藥物較快， 較少影響主藥的含量測定，久貯不延長片劑的崩解時(shí)限，尤其適用于引濕性藥物。乳糖易溶 于水、無引濕性，具良好的流動性、可壓性，性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍。其流動性、可壓 性良好，可供粉末直接壓片使用。
[0006] 微晶纖維素為無臭無味的白色類白色粉末，粘合型好，兼有潤滑、粘合和崩解的作 用。具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片 的"干粘合劑"使用?？梢蕴岣咚麋晁崂切鲁煞值娜艹龆?，加快療效。
[0007] 預(yù)膠化淀粉又為改性淀粉，無臭，微有特殊口感，具有流動性和直接可壓性，在制 藥領(lǐng)域常用作口服片劑和膠囊劑的粘合劑、稀釋劑和崩解劑。其良好的崩解性有利于琥珀 酸索利那新成分的釋放，增加釋藥速率從而有利于生物利用度的提高。
[0008] 通過對索利那新固體片劑幾種成分的分析，可以發(fā)現(xiàn)它們在固體片劑中可以起到 輔助制片和提高溶出度、崩解度的作用，進(jìn)而提高了患者對琥珀酸索利那新有效成分的生 物利用率，給藥途徑簡便，極具臨床推廣前景和意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的在于提供一種治療膀胱過度活動癥癥狀的固體片劑的配方和制劑工 藝，其特征在于：以琥珀酸索利那新為功效成分，添加乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧 化硅中的三種或四種成分作為藥用輔料，經(jīng)粉篩，稱量，混合，壓片，包衣得到琥珀酸索利那 新片固體片劑。該片劑具有治療效果明顯，給藥途徑簡便，無其他副作用的優(yōu)點(diǎn)。
[0010] 本發(fā)明產(chǎn)品制備工藝實(shí)施步驟如下： 1、 將琥珀酸索利那新原料粉碎，過80目篩，按配方的重量百分比稱量后備用； 2、 將各種輔料，分別粉碎，過80目篩，按配方的重量百分比分別稱量后備用； 3、 將按照配方量稱量好的琥珀酸索利那新粉末和各輔料粉末，采用等量遞增法進(jìn)行充 分的物理混合； 4、 將混合好的物料置壓片機(jī)中，在溫度18°C-26°C、濕度45%-65%條件下，采用70-90N 的壓力進(jìn)行壓片； 5、 將壓制好的素片，置于薄膜包衣機(jī)中，在0. 25kg/min的條件下進(jìn)行包衣，即得。
[0011]
【具體實(shí)施方式】案例 實(shí)施案例1 琥珀酸索利那新5g乳糖 74. 3g 預(yù)膠化淀粉 20g 二氧化硅 0. 7g 將琥珀酸索利那新粉和乳糖、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅粉篩、混合、壓片、包衣即得索利那 新片固體片劑1。
[0012] 實(shí)施案例2 琥珀酸索利那新5g乳糖 47. 25g 微晶纖維素 37. 25g 預(yù)膠化淀粉 l〇g 二氧化硅 0. 5g 將琥珀酸索利那新粉和乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅粉篩、混合、壓片、包 衣即得索利那新片固體片劑2。
[0013] 實(shí)施案例3 琥珀酸索利那新5g微晶纖維素 84g 預(yù)膠化淀粉 10. 5g 二氧化硅 0. 5g 將琥珀酸索利那新粉和微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅粉篩、混合、壓片、包衣即得 索利那新片固體片劑3。
[0014] 索利那新片固體片劑指標(biāo)測試方案 1.干燥(灼燒）失重=(W1-W2)/W1*100% W1:干燥(灼燒）前的樣品重量 W2:干燥(灼燒）后的樣品重量W1-W2:干燥(灼燒）中減失的樣品重量 2.崩解時(shí)限測試：將上述實(shí)施案例中的固體片劑做好編號1、2、3,待崩解時(shí)限儀水溫 控溫37土1°C恒定后，分別各取1、2、3號樣品片劑6片置于崩解時(shí)限測定儀篩網(wǎng)中，啟動崩 解儀，觀察現(xiàn)象并作記錄。
[0015] 具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含有索利那新的片劑組合物，其特征在于：該組合物含有活性成分和其他藥用輔 料，兩者所占重量百分比之和為100%;其中活性成分為1^)-(3^-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基3, 4-二氫-1-苯基-2 (的-異喹啉羧酸酯琥珀酸鹽(索利那新)，輔料為乳糖、微 晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅中的三種或三種以上組合而成。2. 含有索利那新的片劑組合物，其制備工藝特征在于：采用干粉直接壓片法，將活性 成分和其他藥用輔料分別粉碎，二者進(jìn)行充分的物理混合，再進(jìn)行壓片，包薄膜衣即得。3. 據(jù)權(quán)利要求1所述的索利那新片組合物的活性成分其特征在于：性狀為白色至類白 色結(jié)晶粉末，易溶于甲醇、氯仿和水中，易溶于二甲基甲酰胺、乙酸、二甲基甲酰胺并溶于乙 醇；其紅外光譜鑒別和HPLC法鑒別均與標(biāo)準(zhǔn)品制備溶液一致；其添加量為2. 5%-5%。4. 據(jù)權(quán)利要求1所述的索利那新片劑組合物，其特征在于：藥用輔料由乳糖、預(yù)膠化淀 粉、二氧化硅組成，其添加量分別為65%-75%、15%-20%、0. 3%-0. 7%。5. 據(jù)權(quán)利要求1所述的索利那新片劑組合物，其特征在于：藥用輔料由乳糖、微晶纖維 素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅組成，其添加量分別為45%-50%、35%-40%、10%-15%、0. 3%-0. 6%。6. 據(jù)權(quán)利要求1所述的索利那新片劑組合物，其特征在于：藥用輔料由微晶纖維素、預(yù) 膠化淀粉、二氧化硅組成，其添加量分別為為80%-85%、10-15%、0. 3%-0. 7%。7. 據(jù)權(quán)利要求2所述的干粉壓片法，其特征在于：在溫度18°C-26°C、濕度45%-65% 條件下，將索利那新干燥粉和其他藥用輔料分別進(jìn)行過80目篩粉篩處理，粉末的水份在 3%-5%，再按照重量百分比稱取上述索利那新和藥用輔料，并將其采用等量遞增法進(jìn)行充分 的物理混合，再將混合物進(jìn)行壓片壓力為70-90N，采用薄膜包衣預(yù)混劑在0. 25kg/min的條 件下進(jìn)行包衣，即得。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種名為索利那新片的藥物組合物配方及其制備方法，該藥物組合物的活性成分為(1<i>S</i>)-(3<i>R</i>)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基3,4-二氫-l-苯基-2(1<i>H</i>)-異喹啉羧酸酯琥珀酸鹽（索利那新），該片劑的制備方法為將活性成分和相應(yīng)輔料分別粉碎，進(jìn)行物理混合，采用干粉直接壓片，包薄膜衣即得；該片劑可用以治療或改善膀胱過度活動癥（尿頻、尿急、急性尿失禁等尿路癥狀）癥狀。
【IPC分類】A61K47/38, A61K47/36, A61K47/02, A61K9/28, A61K47/26, A61K31/49
【公開號】CN105362245
【申請?zhí)枴緾N201410435887
【發(fā)明人】何小波, 李向陽, 李華利
【申請人】山東中泰藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2014年8月30日