脫亞甲基小檗堿的藥物用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及化合物脫亞甲基小檗堿用作二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制劑的藥物用途。
【背景技術(shù)】
[0002]二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白，在文獻(xiàn)中以多種名稱提及，包括DPP4、DP4、DAP-1V、FAP β、腺苷脫氨酶復(fù)合蛋白2、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro- 二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline) 二肽基氨基肽酶IV、淋巴細(xì)胞抗原⑶26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白細(xì)胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPP IV/⑶26、氨基?；?脯氨酰二肽基氨基肽酶、T細(xì)胞觸發(fā)分子Tpl03、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中稱為“DPP-1V”。
[0003]DPP-1V是一種非經(jīng)典絲氨酸氨基肽酶，其從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(Ν-末端)除去Xaa-Pro 二肽。有些天然存在的肽也已報(bào)道有X_Gly或X_Ser型二肽的DPP-1V依賴性緩慢釋放。
[0004]本發(fā)明涉及能抑制二肽基肽酶_IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP_IV)活性的化合物和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物，這類化合物可用于治療糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代謝綜合癥、高胰島素血癥、肥胖、心血管疾病和異常如動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或異常包括精神分裂癥、焦慮癥、雙向抑郁癥、抑郁癥、失眠癥、認(rèn)知障礙，胃腸疾病和異常，癌癥，炎癥和炎性疾病，呼吸系統(tǒng)疾病和異常，骨骼肌異常，骨質(zhì)疏松、更年期癥狀或異常，牙周疾病如牙齦炎，和各種免疫調(diào)節(jié)疾病。
[0005]DPP-1V屬于絲氨酸肽酶家族，與其共同屬于該家族的還有DPP2、DPP8、DPP9、FAP和POP等。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抑制DPP8/9會(huì)引起例如貧血、禿頭癥、血小板減少及脾腫大等毒性反應(yīng)[Lankas GR, Leiting B, et al.Dipeptidyl peptidaseIV inhibit1n for the treatment of type2diabetes:potential importance ofselectivity over dipeptidyl peptidases8and9.Diabetes，2005，54:2988-2994] 0 因此，針對(duì)DPP-1V單一革E點(diǎn)的選擇性抑制劑的設(shè)計(jì)和開發(fā)具有重要意義[Bhumika DP, ManjunathDG.Recent approaches to medicinal chemistry and therapeutic potential ofdipeptidyl peptidase-4(DPP-4)inhibitors.European Journal of MedicinalChemistry, 2014，74:574-605]，這也是新型選擇性DPP-1V抑制劑研發(fā)的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。
[0006]因此，本領(lǐng)域仍然需要結(jié)構(gòu)新穎、活性強(qiáng)的選擇性DPP-1V抑制劑以滿足臨床治療的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]二肽基肽酶 IV (Dipeptidyl peptidase IV，DPP-1V, CD26，EC 3.4.14.5)是一類能特異性水解多肽或蛋白質(zhì)N末端Xaa-Pro或Xaa_Ala 二肽的絲氨酸蛋白酶。DPP-1V是非典型絲氨酸蛋白酶，其C末端區(qū)域的Ser-Asp-His催化三聯(lián)體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為逆序排列。DPP-1V為II型膜整合蛋白，廣泛分布于哺乳動(dòng)物各組織。DPP-1V在腸、肝臟、腎近端小管、前列腺、黃體的分化上皮細(xì)胞表面和白細(xì)胞亞型如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)。血清中存在DPP-1V的可溶性蛋白形式，其結(jié)構(gòu)和功能與膜結(jié)合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜結(jié)構(gòu)域。
[0008]抑制DPP-1V可成為2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的療法。盡管DPP-1V抑制劑能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但許多抑制劑的半衰期較短，或毒性較大。因此，需要開發(fā)在藥物活性、穩(wěn)定性、選擇性、毒性、藥動(dòng)學(xué)或藥代特性至少一個(gè)方面更具優(yōu)勢(shì)的DPP-1V抑制劑用于2型糖尿病治療。因此，本發(fā)明提供了一類新型DPP-1V抑制劑。
【具體實(shí)施方式】
[0009]以下的試驗(yàn)例是用于說(shuō)明本發(fā)明的。
[0010]本發(fā)明所用的化合物脫亞甲基小檗堿為商務(wù)采購(gòu)所得。
[0011]生物學(xué)評(píng)價(jià)
[0012]試驗(yàn)例1
[0013]本發(fā)明化合物對(duì)DPP-1V酶抑制活性測(cè)試:
[0014]儀器:
[0015]酶標(biāo)儀，Envis1n(PerkinElmer, USA).
[0016]材料:
[0017]人源DPP-1V，為利用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)得到。
[0018]底物，Ala-Pro-AMC。
[0019]過(guò)程:
[0020]DPP-1V可特異性水解底物Ala-Pro-AMC生成產(chǎn)物AMC，AMC經(jīng)355nm的紫外光激發(fā)產(chǎn)生460nm的發(fā)射光，動(dòng)態(tài)測(cè)量單位時(shí)間內(nèi)460nm波長(zhǎng)處熒光值線性變化，計(jì)算得到DPP4活性。實(shí)驗(yàn)采用MERK-0431作為對(duì)照化合物。
[0021 ] 樣品用DMS0溶解，低溫保存，DMS0在最終體系中的濃度控制在不影響檢測(cè)活性的范圍之內(nèi)。
[0022]化合物MERK-0431 對(duì) DPP-1V 的抑制作用是 IC50 [nM]為 17.57。
[0023]化合物脫亞甲基小檗堿在濃度為20 μ g/mL時(shí)對(duì)DPP-1V的抑制作用是43.53%。
[0024]結(jié)論:本發(fā)明中的化合物脫亞甲基小檗堿對(duì)DPP-1V酶具有一定的抑制作用。
[0025]本發(fā)明可用其他的不違背本發(fā)明的精神或主要特征的具體形式來(lái)概述。因此，無(wú)論從哪一點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明的上述實(shí)施方案都只能認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明而不能限制本發(fā)明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.化合物脫亞甲基小檗堿在制備二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制劑藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及脫亞甲基小檗堿或其藥物學(xué)上可接受的溶劑化物及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶-IV抑制劑的用途。
【IPC分類】A61P1/00, A61P3/10, A61P25/20, A61P25/28, A61P29/00, A61P3/00, A61P25/18, A61P1/02, A61P9/00, A61P37/02, A61P25/22, A61P11/00, A61P3/04, A61P25/24, A61K31/4375, A61P35/00, A61P21/00, A61P9/10, A61P19/10
【公開號(hào)】CN105362268
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510933176
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】上海壹志醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2015年12月15日