Api米格列醇的超快速崩解片劑配方的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】API米格列醇的超快速崩解片劑配方
[0001] 米格列醇被用于糖尿病的口服治療。它通過(guò)抑制α-葡萄糖苷酶，抑制含有碳水 化合物的食物的供給后血糖水平的升高。對(duì)于最佳效果而言，活性成分在食物中的均勻分 布是有利的。為了實(shí)現(xiàn)之，存在使用口腔崩解片的可能性。這然后允許其本身在胃中的食 糜中的有效混合。
[0002] 在于口腔中快速崩解或溶解的片劑領(lǐng)域中，存在大量的現(xiàn)有技術(shù)。此處的一個(gè)值 得注意的實(shí)例是一個(gè)類(lèi)似的制劑，其被非常上位地描述，并且具有寬的與所使用的活性成 分的溶解度有關(guān)的要求保護(hù)的范圍（JP2009114069A)。
[0003] 新制劑的生產(chǎn)不應(yīng)當(dāng)使任何專(zhuān)業(yè)技術(shù)成為必需，并且所使用的成分的成本應(yīng)當(dāng)是 低的。然而，該特殊的挑戰(zhàn)在于片劑在口腔中的短的崩解時(shí)間（軟化時(shí)間）的獲得。目標(biāo) 數(shù)字為小于1〇〇秒。由于在口腔中的液體的相對(duì)低容量，以及同樣由于唾液的粘度(其與水 的粘度相比被增加了），這變得更加困難了。
[0004] 所獲得的口感應(yīng)當(dāng)是令人愉快的，尤其是對(duì)于患者/消費(fèi)者而言，以增加制劑的 可接受性和治療順應(yīng)性。
[0005] 令人驚訝地，所描述的組合物實(shí)現(xiàn)了小于100秒的在水中（37°C，具有圓盤(pán)的 PhEU裝置）和在口腔中的片劑崩解時(shí)間。該制劑的活性成分分?jǐn)?shù)(大于25% (m/m))對(duì)于 允許生產(chǎn)有吸引力地小的片劑而言是足夠高的。與此同時(shí)，片劑的機(jī)械強(qiáng)度(斷裂負(fù)載大于 50N，且磨損小于0. 5%)對(duì)于允許片劑被正常地處理和包裝而言是足夠高的。
[0006] 可溶性載體（總計(jì)有至少70% (m/m)是不可溶的）連同粗的API粒度的組合導(dǎo)致 了快速的崩解和令人愉快的口感，并且與在其它情形下使用的具有容易地和快速地可溶的 載體/活性成分和/或高孔隙率藥物形式如冷凍干燥產(chǎn)品的技術(shù)不同。此外，作為所使用 的生產(chǎn)技術(shù)的結(jié)果，所獲得的片劑顯著地更廉價(jià)。
[0007] -個(gè)令人驚訝的因素是所測(cè)量的崩解時(shí)間和活性藥物成分（API)的粒度之間的 關(guān)系。有利的活性成分團(tuán)聚體是致密的（優(yōu)選結(jié)晶的），并且也是通過(guò)常規(guī)制粒方法（優(yōu)選 水性流化床團(tuán)聚和干壓）或結(jié)晶作用可實(shí)現(xiàn)的。發(fā)現(xiàn)不斷增多的更致密的活性成分團(tuán)聚體 與增加的平均粒度導(dǎo)致了更短的崩解時(shí)間。
[0008] 圖1展示了API粒度對(duì)崩解時(shí)間（Ph.EU裝置，水，37°C)的影響的一個(gè)實(shí)例。 左手邊的柱展示了結(jié)晶的米格列醇的崩解時(shí)間，第二個(gè)柱展示了具有〈400微米的粒度的 分級(jí)的米格列醇的崩解時(shí)間。第三個(gè)柱展示了具有>400微米的粒度的分級(jí)的米格列醇的 崩解時(shí)間，且右手邊的柱展示了?；拿赘窳写嫉谋澜鈺r(shí)間。制粒通過(guò)流化床團(tuán)聚來(lái)進(jìn)行， 且結(jié)晶產(chǎn)品通過(guò)篩分而分級(jí)。
[0009] 令人驚訝地，盡管存在限制性的邊界條件（方法和成分），在開(kāi)發(fā)制劑的過(guò)程中還 是取得了成功：所述制劑等同于或者優(yōu)于在文獻(xiàn)中描述的許多專(zhuān)業(yè)技術(shù)和/或成分。
[0010] 本發(fā)明的片劑含有約20%至30%的米格列醇。25%至28%的米格列醇是優(yōu)選的。 此外，本發(fā)明的片劑含有65%至78%，優(yōu)選68%至75%的不可溶的成分。與100%之差由壓 片助劑補(bǔ)足，所述壓片助劑例如為崩解助劑、賦形劑、填充劑、潤(rùn)滑劑和任選的矯味劑。 [0011] 所采用的生產(chǎn)技術(shù)是制藥工業(yè)中的片劑生產(chǎn)的相當(dāng)常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)方法。
[0012] 片劑可以?xún)?yōu)選通過(guò)直接壓片的方法獲得。在該方法中，僅僅將組分混合，并任選地 篩分，然后將得到的混合物通過(guò)壓縮來(lái)壓片。該方法是值得注意的，特別是對(duì)于低的生產(chǎn)成 本而言。
[0013] 同樣有可能將一些組分或者所有組分混合，并且以這樣的混合物或部分混合物的 形式干壓。這樣的所謂的"輾壓顆粒（rollgranules)"同樣是廉價(jià)的，并且容易生產(chǎn)。在干 壓后，將壓緊物篩分并任選地與其它剩余的組分混合，以得到用于壓片的可流動(dòng)的混合物。 隨后將該混合物壓縮成片劑形式。
[0014] 為了利用針對(duì)活性成分的粒度對(duì)崩解時(shí)間所描述的積極影響，也可以以形成更大 的活性成分團(tuán)聚體或含有活性成分的團(tuán)聚體的方式單獨(dú)或與所描述的組合物的其它組分 一起加工活性成分。在這里，上述的干壓或其它常見(jiàn)的制粒技術(shù)，如流化床團(tuán)聚或高速混合 機(jī)制粒也具有適合性。在這樣的情況中使用的制粒液體優(yōu)選為水或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑。
[0015] 如果，由于任何特別的原因（例如，米格列醇藥品的可獲得性或技術(shù)設(shè)備的缺 乏），必須將細(xì)粒度等級(jí)（例如平均粒度x5。為3Pm-8〇Pm、l〇Mm-5〇Mm或15Mm-3〇Mm)的米格 列醇藥品用在所描述的組合物中，則所得到的混合物的流動(dòng)性質(zhì)顯著地降低。由此，所得到 的片劑的物理性質(zhì)會(huì)發(fā)生變化，但仍然保持在對(duì)于足夠短的崩解時(shí)間和足夠高的機(jī)械阻力 而言所期望的范圍之內(nèi)。然而，片劑壓縮的制造方法步驟被負(fù)面地影響了。細(xì)粒度等級(jí)的 米格列醇（小的晶體或磨碎的材料）的使用導(dǎo)致粉末離析（powder segregation)，其導(dǎo)致 了對(duì)于壓片操作中的一些時(shí)間點(diǎn)而言不可接受的含量均一性結(jié)果（含量均一性試驗(yàn)是所 有主要的藥典如PhEU、Phjap、USP的常規(guī)試驗(yàn)方法）。由于與含量均一性試驗(yàn)的通常采用 的粘合規(guī)程的這一不一致性，這樣的方法具有生產(chǎn)不能釋放/用于市場(chǎng)供應(yīng)的片劑的高風(fēng) 險(xiǎn)。
[0016] 盡管在所觀察到的粉末離析背后的精確機(jī)制沒(méi)有被理解（例如，混合物組分的 粒度的差異，混合物組分的密度的差異，由于分流（bridging)而導(dǎo)致的不規(guī)則的粉末流動(dòng) 等），通過(guò)使用作為容器（含有即用于壓縮的混合物）和壓片機(jī)進(jìn)料器之間的連接的柔性箱 材-管道（flexible foil-tubing)，壓片方法的產(chǎn)量和穩(wěn)健性可以被令人驚訝地改善（就 所生產(chǎn)的片劑的含量均一性結(jié)果而言)。該柔性箱材-管道所使用的材料必須是足夠柔性 的（以允許管道直徑隨粉末流動(dòng)而變化)，并且必須由用于與食物和藥物制劑直接接觸的適 當(dāng)?shù)牟牧希ɡ?，聚乙烯LDPE或HDPE、聚丙烯PP、聚氯乙烯PVC、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯 (Polyetylenterephtalat)PET、纖維素、娃、聚苯乙稀PS、聚四氟乙稀PTFE或其組合）制成。 該柔性箱材-管道的最大直徑是在75mm-400mm、100mm-350mm、150mm-300mm的范圍。該所 描述的簡(jiǎn)單的柔性箱材-管道用于代替標(biāo)準(zhǔn)的金屬管道（通常是不銹鋼）和所有在壓片機(jī) 里面、在進(jìn)料器（強(qiáng)制進(jìn)料器或重力進(jìn)料器）上面的部分。由此，給出了具有改變其在壓片 機(jī)的容器和進(jìn)料器之間的直徑的可能性的直接的柔性連接。這一設(shè)備確保了混合物的粉末 離析被減少到含量均一性試驗(yàn)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)得到安全地滿(mǎn)足且壓片方法的穩(wěn)健性得到很大 改善的程度。
[0017] 所描述的該方法設(shè)備的簡(jiǎn)單且有效的改良有助于避免商業(yè)上可獲得的其它技術(shù) 勞作（例如，固定量供給單元，其將小的確定量的粉末混合物供給于壓片機(jī)的進(jìn)料器），允 許粉末混合物的長(zhǎng)的垂直傳送距離，消除對(duì)清潔的需要（因?yàn)樗谑褂煤蠹纯杀粭壢?，并?要非常少的投資)。該改良的壓片方法可以在具有顯著地改進(jìn)的穩(wěn)健性的情況下運(yùn)行(甚至 是在使用細(xì)粒度等級(jí)的米格列醇的情況下，其在其它情況下將會(huì)是不可能的)。
[0018] 片劑組合物的實(shí)施例
壓縮至8. 5mm的具有刻面的（facet)扁平片劑、斷裂負(fù)載為50-70N(Schleuniger6D) *)米格列醇可以被可替代地作為流化床顆粒產(chǎn)物以干壓的形式（輾壓顆粒）使用或 在結(jié)晶后直接使用（因?yàn)闆](méi)有額外的操作步驟，其是特別優(yōu)選的）。 **)特別適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑是硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉（PRUV)。
[0019] 下列為不可溶的：玉米淀粉、三硅酸鎂、PVPCL。
[0020] 通過(guò)直接壓片生產(chǎn)的實(shí)施例
[0021] 通過(guò)干壓的部分混合物的團(tuán)聚的實(shí)施例：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.片劑，其含有20%至30%的米格列醇、65%至78%的不可溶的組分和壓片助劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其含有25%至28%的米格列醇、68%至75%的不可溶的組分 和壓片助劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的片劑，所述不可溶的組分為玉米淀粉、三硅酸鎂和交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的片劑，其具有小于100秒的崩解時(shí)間，含有平均粒度為 100-800 Mm的米格列醇。5.根據(jù)權(quán)利要求4的片劑，其具有150-600 Mm的平均米格列醇粒度。6.根據(jù)權(quán)利要求4的片劑，其具有160-500 Mm的平均米格列醇粒度。7.根據(jù)權(quán)利要求1-3的片劑，其具有小于100秒的崩解時(shí)間，含有平均粒度為3-80 Mm 的米格列醇。8.根據(jù)權(quán)利要求1-3的片劑，其具有小于100秒的崩解時(shí)間，含有平均粒度為10-50 μ?的米格列醇。9.根據(jù)權(quán)利要求1-3的片劑，其具有小于100秒的崩解時(shí)間，含有平均粒度為15-30 μ?的米格列醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的片劑，其可如下獲得：混合各組分，并通過(guò)無(wú)其它中間步驟的 壓縮而將混合物壓片。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的片劑，其可如下獲得：混合各組分，使混合物經(jīng)歷初始?jí)簩?shí)并 通過(guò)壓縮將其壓片。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11的片劑，所述活性成分米格列醇以團(tuán)聚的形式使用。13.根據(jù)權(quán)利要求1-11的片劑，所述活性成分在結(jié)晶后直接使用。14.用壓片機(jī)制備根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的片劑的方法，其中將柔性箱材-管道 用作含有即用于壓縮的混合物的容器和壓片機(jī)進(jìn)料器之間的連接。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種片劑，其含有20%至30%的米格列醇、65%至78%的不可溶的組分和壓片助劑。
【IPC分類(lèi)】B30B11/00, A61K31/445, A61K9/20
【公開(kāi)號(hào)】CN105377241
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480040954
【發(fā)明人】T.萊希
【申請(qǐng)人】拜耳制藥股份公司
【公開(kāi)日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2014年7月14日
【公告號(hào)】EP3021837A1, WO2015007676A1