一種雙氫青蒿素哌喹干混懸劑及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及制藥領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種雙氨青葛素贓哇干混懸劑及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 追疾是由蚊子傳播的一種惡性疾病，通過全國性的防治工作，追疾在我國已基本 絕跡，目前僅在海南省的個(gè)別地區(qū)有少數(shù)病例發(fā)生。但在不發(fā)達(dá)的熱帶地區(qū)國家，尤其是在 非洲撒哈拉沙漠W南地區(qū)的國家，追疾仍嚴(yán)重威脅著當(dāng)?shù)厝说慕】导吧?。?jù)世界衛(wèi)生組 織（WHO)報(bào)告，追疾平均每30秒殺死一個(gè)5歲W下的兒童，每年約有100-200萬人死于追 疾，每年全球的追疾發(fā)病數(shù)達(dá)到3-5億之多。
[0003] 雙氨青葛素贓哇干混懸劑是雙氨青葛素和憐酸贓哇組成的復(fù)方制劑。雙氨青葛素 為青葛素的衍生物，是青葛素的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)追原蟲無性體有較強(qiáng)的殺滅作用，能迅速 殺滅追原蟲，從而控制癥狀。憐酸贓哇為4-氨基哇嘟類抗追藥，抗追作用與氯哇類似，影 響追原蟲紅內(nèi)期裂殖體的超微結(jié)構(gòu)。主要能使滋養(yǎng)體食物泡膜和線粒體腫脹，導(dǎo)致其生理 功能的破壞，從而殺死追原蟲。雙氨青葛素和憐酸贓哇二者合用無增毒效應(yīng)。經(jīng)臨床試驗(yàn) 證明：雙氨青葛素起效快，能迅速控制追疾的臨床癥狀，它能在很短的時(shí)間內(nèi)殺滅大量追原 蟲，憐酸贓哇的較長半衰期使患者體內(nèi)血藥濃度在較長時(shí)間內(nèi)保持在一個(gè)較高的水平，減 少了追疾的復(fù)燃率。雙氨青葛素和憐酸贓哇的復(fù)方組成在2009年被WK)作為抗追藥的推 薦用藥。雙氨青葛素贓哇干混懸劑是由雙氨青葛素、憐酸贓哇組成的復(fù)方制劑，由于憐酸贓 哇是一種有顯著苦味的藥物，加入香精、甜味劑等并不能有效掩蓋其苦味，通過采用甘油酸 山齋酸醋包合憐酸贓哇后能有效掩蓋其苦味，但甘油酸山齋酸醋會(huì)對(duì)雙氨青葛素產(chǎn)生降解 作用，如果做成包衣片，又會(huì)影響主藥成分的溶出，因此，目前迫切需要一種能顯著改善憐 酸贓哇苦味的技術(shù)，提高患者的臨床用藥依從性，而且更適合兒童患者的用藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的提供了一種雙氨青葛素贓哇干混懸劑的制備工藝。 陽0化]一種雙氨青葛素贓哇干混懸劑，所述的干混懸劑由雙氨青葛素、憐酸贓哇、 碳酸鋼和藥學(xué)上可接受的輔料制備而成，雙氨青葛素、憐酸贓哇和碳酸鋼的重量比是 10-30:140-180:10-46。
[0006] 所述的雙氨青葛素贓哇干混懸劑，雙氨青葛素、憐酸贓哇和碳酸鋼的重量比是 20:160:20。
[0007] 所述的雙氨青葛素贓哇干混懸劑，藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、助懸劑和潤 滑劑，填充劑為簇甲淀粉鋼，預(yù)膠化淀粉、薦糖中的一種或幾種，助懸劑為徑丙甲纖維素、交 聯(lián)簇基纖維素鋼中的一種或幾種，潤滑劑為硬脂酸儀。
[0008] 所述的雙氨青葛素贓哇干混懸劑，制備方法包括如下步驟：取上述原輔料，粉碎， 過篩，干燥；倒入混合機(jī)內(nèi)初混，進(jìn)行一次干法制粒，過篩；對(duì)一次制粒所得物料過篩，收集 16目-40目之間的干顆粒A，16目W上物料粉碎后和40目W下物料進(jìn)行二次制粒，所得顆 粒過篩，16目W上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部顆粒B，將制好的顆粒A、B終混，得干 混懸劑。
[0009] 本發(fā)明所提供的掩味雙氨青葛素贓哇干混懸劑，提供了一種新的掩味的新思路， 并且制備方法簡單、方便易于操作。發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)仔細(xì)研究，通過調(diào)節(jié)水溶液的抑 值，從而掩蓋憐酸贓哇其苦味，同時(shí)又不影響藥物溶出的制劑工藝，是針對(duì)兒童用藥開發(fā)的 一種劑型，滿足兒童服用，而且口感良好，質(zhì)量穩(wěn)定，雙氨青葛素和憐酸贓哇溶出度高。
【具體實(shí)施方式】
[0010] W下通過實(shí)施例形式，對(duì)本發(fā)明的上
[0011] 述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于 W下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。 陽〇1引 實(shí)施例1
[0013]
[0014] 按照如下制備工藝制備：在溫度《25°C、相對(duì)濕度《45%的條件下，按如下步驟 操作：
[0015] (1)取上述處方量的原輔料，粉碎，60目過篩后備用，在40±5°C常壓干燥5小時(shí)；
[0016] 似將干燥過的原輔料倒入混合機(jī)內(nèi)初混60min;
[0017] (3)對(duì)混合后的物料進(jìn)行一次干法制粒，16目過篩；對(duì)一次制粒所得物料過篩，收 集16目~40目之間的干顆粒A。
[001引 （4) 16目W上物料粉碎后和40目W下物料進(jìn)行二次制粒，所得顆粒過篩，16目W 上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部顆粒B。
[0019] 妨將制好的顆粒A、B終混30min后，得干混懸劑。
[0020] 實(shí)施例2
[0021]
[0022] 制備方法同實(shí)施例1。 陽〇2引實(shí)施例3[0024]

陽ο巧]制備方法同實(shí)施例1。
[0026] 對(duì)比實(shí)施例1
[0027]
[0028] 制備方法同實(shí)施例1。
[0029] 對(duì)比實(shí)施例2 :包衣片的制備。
[0030] 配料：按下述重量份準(zhǔn)備原料：
[0031]

[0032] 按如下步驟操作：
[0033] (1)取上述處方量的原輔料，粉碎，雙氨青葛素和憐酸贓哇粉過100目篩，淀粉、糊 精、徑丙甲纖維素、硬脂酸儀和簇甲基淀粉鋼過60目過篩后備用；
[0034] 似配制徑丙甲纖維素粘合劑：將徑丙甲纖維素溶于重量百分比濃度為55%的乙 醇溶液中，攬拌至溶解制成粘合劑；
[0035] (3)混合制粒：將上述過篩后的憐酸贓哇、雙氨青葛素、淀粉、糊精、簇甲淀粉鋼加 入濕法制粒機(jī)中，加入步驟（2)得到的徑丙甲纖維素粘合劑制軟材，過14目篩，得到濕顆 粒；
[0036] (4)干燥：將步驟（3)得到的濕顆粒置于防爆沸騰干燥機(jī)中干燥，物料溫度控制在 45 °C，得到干顆粒；
[0037] (5)混合壓片：將步驟（4)得到的干顆粒、硬脂酸儀充分混合后進(jìn)行壓片；
[00測 （6)包衣：采用質(zhì)量百分比濃度為15%的歐己代水溶液進(jìn)行包衣，制備成包衣片。
[0039]實(shí)施例4 :掩味對(duì)比試驗(yàn) W40] 樣品制備：按上述實(shí)施例1-3,對(duì)比實(shí)施例1方法制備樣品。
[0041] 試驗(yàn)方法：口味評(píng)價(jià)是掩味技術(shù)的重要環(huán)節(jié)，目前藥品的口感評(píng)價(jià)仍是W人品嘗 為主。本申請人對(duì)上述實(shí)施例1-3和對(duì)比實(shí)施例1中制得的雙氨青葛素贓哇干混懸劑混合 物分別給予30名健康志愿受試者，其服用后，記錄受試者口感，并根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分， 結(jié)果參見下表：評(píng)價(jià)苦味的標(biāo)準(zhǔn)：〇:沒有苦味；1 :幾乎無苦味，需要仔細(xì)感覺才有苦味；2 : 苦味很淡；3 :有苦味，但不是非?？啵? :非?？?。 陽0創(chuàng)評(píng)價(jià)的結(jié)果
[0043]
[0044] 試驗(yàn)結(jié)論：本發(fā)明的雙氨青葛素贓哇干混懸劑組合物與對(duì)比實(shí)施例1比較能顯者 改善苦味，提高了患者臨床用藥的依從性。
[0045] 實(shí)施例5:雙氨青葛素干混懸劑的溶出度測定實(shí)驗(yàn)研究
[0046] (1)雙氨青葛素溶出度測定：取本品（按上述實(shí)施例1-3、對(duì)比實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施 例2方法制備），照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），W鹽酸溶液 巧一 1000) 500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液濾過，取 續(xù)濾液備用。取上述續(xù)濾液作為供試品溶液。另取雙氨青葛素對(duì)照品適量，精密稱定，加乙 醇溶解并稀釋制成每1ml中約含0. 4mg的溶液，搖勻，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用溶出 介質(zhì)稀釋至刻度，于37°C保溫45分鐘，放冷，作為對(duì)照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥 典2010年版二部附錄VD)試驗(yàn)。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；W0. 02mol/L憐酸 氨二鋼溶液（用憐酸調(diào)節(jié)抑值至2. 4)-乙臘（65:35)為流動(dòng)相；檢測波長為237皿。理論 板數(shù)按雙氨青葛素峰計(jì)算不低于3000,雙氨青葛素兩峰的分離度應(yīng)大于2. 0。分別精密量 取供試品溶液和對(duì)照品溶液各5ml，置25ml量瓶中，用3. 6%氨氧化鋼溶液稀釋至刻度，搖 勻，置60°C水浴中反應(yīng)30分鐘，取出放冷，精密加憐酸0. 7ml，搖勻，用0. 45μm濾膜濾過， 在2小時(shí)內(nèi)精密量取20μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法W峰面積計(jì)算每包的 溶出量。限度為標(biāo)示量的65%，應(yīng)符合規(guī)定。結(jié)果見表1。
[0047] 似憐酸贓哇溶出度測定：照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第 二法），W鹽酸溶液巧一 1000) 500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分 鐘時(shí)，取溶液濾過，取續(xù)濾液備用。取上述續(xù)濾液作為供試品溶液。
[0048] 精密量取上述續(xù)濾液2ml，置100ml量瓶中，用0.Imol/L鹽酸溶液稀釋至刻度。搖 勻，作為供試品溶液。精密稱取憐酸贓哇對(duì)照品7〇mg(約相當(dāng)于憐酸贓哇64mg)，置100ml 量瓶中，加0.Imol/L的鹽酸溶液50ml，超聲處理15分鐘，放冷，加0.Imol/L的鹽酸稀釋至 刻度，搖勻。精密量取此溶液2ml，置100ml量瓶中，用0.Imol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖 勻，作為對(duì)照品溶液。照紫外-可見分光光度法，在345nm的波長處分別測定對(duì)照品溶液和 供試品溶液的吸收度。計(jì)算出每包中憐酸贓哇的溶出量。結(jié)果見表2。
[0049] 表1雙氨青葛素溶出曲線（溶出度單位為％ ) 陽化0]
[0051] 表2憐酸贓哇溶出曲線（溶出度單位為％ )
[0052]
[0053] 實(shí)施例1-3與對(duì)比實(shí)施例1和2比較，能提高雙氨青葛素和憐酸贓哇的溶出度，說 明本發(fā)明在口感良好的基礎(chǔ)上，質(zhì)量穩(wěn)定，溶出度高。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雙氫青蒿素哌喹干混懸劑，其特征在于：所述的干混懸劑由雙氫青蒿素、磷酸 哌喹、碳酸鈉和藥學(xué)上可接受的輔料制備而成，雙氫青蒿素、磷酸哌喹和碳酸鈉的重量比是 10-30:140-180:10-46。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素哌喹干混懸劑，其特征在于：雙氫青蒿素、磷酸哌 喹和碳酸鈉的重量比是20:160:20。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素哌喹干混懸劑，其特征在于：藥學(xué)上可接受的輔 料包括填充劑、助懸劑和潤滑劑，填充劑為糊精、淀粉、羧甲淀粉鈉，預(yù)膠化淀粉、鹿糖、輕丙 甲纖維素、三氯蔗糖中的一種或幾種，助懸劑為羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧基纖維素鈉中的一種 或幾種，潤滑劑為硬脂酸鎂。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素哌喹干混懸劑，其特征在于：制備方法包括如下 步驟：取上述原輔料，粉碎，過篩，干燥；倒入混合機(jī)內(nèi)初混，進(jìn)行一次干法制粒，過篩；對(duì)一 次制粒所得物料過篩，收集16目-40目之間的干顆粒A，16目以上物料粉碎后和40目以下 物料進(jìn)行二次制粒，所得顆粒過篩，16目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部顆粒B， 將制好的顆粒A、B終混，得干混懸劑。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體提供一種雙氫青蒿素哌喹干混懸劑，由雙氫青蒿素、磷酸哌喹、碳酸鈉和藥學(xué)上可接受的輔料制備而成，雙氫青蒿素、磷酸哌喹和碳酸鈉的重量比是10-30:140-180:10-46，本發(fā)明能顯著改善磷酸哌喹苦味的技術(shù)，提高患者的臨床用藥依從性，而且更適合兒童患者的用藥。
【IPC分類】A61K31/496, A61K31/366, A61K9/16, A61K47/04, A61P33/06
【公開號(hào)】CN105380948
【申請?zhí)枴緾N201510846281
【發(fā)明人】吳偉, 薛春雅, 錢佳旦, 王小平
【申請人】浙江華立南湖制藥有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年11月27日