一種用于治療腦部疾病的藥物制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種給藥方法，具體設及一種用于治療腦部疾病的藥物制劑。
【背景技術】
[0002] 腦部疾病如腦腫瘤、病毒感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷等對人類健康危害巨大。但由于 腦組織的天然生理屏障一一血腦屏障化lood-brainbarrier,BBB)的存在，大多數(shù)小分子 藥物和幾乎所有大分子藥物都不能順利進入腦組織，使腦部疾病的治療受到很多限制。因 此，促進藥物尤其是大分子藥物入腦成為一個亟待解決的關鍵問題，也是近年來國際腦病 藥物發(fā)展的趨勢。
[0003] 由于藥物采用常規(guī)途徑應用需通過BBB才能進入腦部，因而必須加大給藥劑量， 從而造成了在全身各組織較高的藥物濃度，大大增加了發(fā)生全身毒副反應的風險。腦祀向 給藥因能增加藥物到達腦組織的量和濃度，提高療效，降低全身毒副作用，從而成為目前研 究的重點和熱點。當前多數(shù)腦祀向方法著眼于如何克服BBB致密的屏障作用，主要包括W 下兩種：第一種是傳統(tǒng)的方法，即通過手術向頸動脈注射高滲物質或活性物質，使BBB短暫 開放，各種物質可W趁機進入腦部。運種方式允許藥物W及其他所有分子進入，其危險性是 不言而喻的，而且還需要非常高超的手術技能。第二種是增加藥物透過BBB的方法，包括藥 物脂化、化學轉運系統(tǒng)、營養(yǎng)物質轉運系統(tǒng)、受體介導轉運系統(tǒng)、吸附介導轉運系統(tǒng)W及制 成膠態(tài)給藥系統(tǒng)，但上述方法各有一定的局限性，限制了其在臨床上的廣泛應用。
[0004] 維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定性的腦屏障由Ξ部分構成：BBB、血-腦脊液屏障和腦脊 液-腦屏障。其中BBB由致密的毛細血管內皮細胞、基膜及星形膠質細胞構成，所起的屏障 作用最大。腦脊液彌漫于腦室、脊髓中央管、蛛網(wǎng)膜下腔室和血管間隙，與腦的屏障結構最 不完整，無解剖學障礙，作用最弱，可與神經(jīng)細胞外液間進行自由物質交換。所W，可將藥物 繞過BBB直接通過屏障作用最弱的腦脊液-腦屏障而達到腦祀向，運方面的研究已取得了 一定的進展。早期，臨床醫(yī)生采用神經(jīng)外科手術進行銷內注射或腦室穿刺直接給藥，即將藥 物直接注入腦脊液，可獲得腦脊液和腦組織中較高的藥物濃度，療效肯定。但此法成本昂 貴，技術要求高，對腦也有明顯的侵害性。鼻腔給藥后，藥物分子滯留于嗅部粘膜，通過嗅球 吸收進入腦脊液，運種方法較安全方便，近年來受到關注。但與鼻腔給藥進入體循環(huán)而發(fā)揮 全身治療作用相比，鼻腔給藥祀向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究尚處于探索階段，迄今為止效果 都不是很理想。從鼻腔途徑遞送入腦的藥物量不足給藥劑量的1 %，難W滿足臨床應用的要 求；并且目前大多數(shù)研究W大鼠為模型，而大鼠的嗅區(qū)覆蓋了鼻粘膜的大部分，人類只覆蓋 了鼻腔頂部的一小塊區(qū)域，故藥物在鼠類身上得到的結果可能比人體顯著得多?，F(xiàn)有技術 中，使藥物經(jīng)皮膚Ξ叉神經(jīng)部位、面神經(jīng)、紋狀體、嗅腦、海馬或延髓入腦給藥為主要途徑， 但仍然存在著通過血腦屏障的藥物入腦效率低，治療效果差的缺點，由此可見，能否發(fā)明出 一種用于治療腦部疾病的藥物制劑，使其適用于在面部、口腔、鼻腔的皮膚表面、皮內和皮 下給藥，使藥物經(jīng)皮膚Ξ叉神經(jīng)部位、面神經(jīng)、紋狀體、嗅腦、海馬或延髓入腦給藥，成為本 領域技術人員亟待解決的技術難題。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的之一是為解決現(xiàn)有技術中的治療腦部疾病給藥制劑給藥量大，毒副 作用明顯，治療效果差的問題，提供一種用于治療腦部疾病的藥物制劑，用于治療腦部疾病 的中藥、化學藥物和生物大分子藥物制劑在面部、口腔、鼻腔的皮膚表面、皮內和皮下給藥， 使藥物經(jīng)皮膚Ξ叉神經(jīng)部位、面神經(jīng)、紋狀體、嗅腦、海馬或延髓入腦給藥，促進某些不能通 過血腦屏障的藥物入腦，增加了目前沒有的，治療腦部疾病的新途徑和新的治療腦部疾病 的新方法。該種途徑和方法能夠促進某些不能通過血腦屏障的藥物入腦，如生物大分子藥 物。
[0006] 為了達到上述技術效果，本發(fā)明的技術方案包括：
[0007] -種用于治療腦部疾病的藥物制劑，所述藥物制劑包括有效成份和輔料，所述的 有效成份包括伊文思藍、阿霉素、喜樹堿、紫杉醇、喜樹堿、鬼白毒素、蛇毒蛋白、嗎I噪美辛、 愈創(chuàng)木內醋、小白菊內醋、阿格拉賓、aFGF、抓NF、NGF、EP0、膜島素、膜島素淀粉膚、催產素 或GLP-1中的任一種或幾種組合；所述的輔料包括表面活性劑、輔助表面活性劑、酸堿調節(jié) 劑、穩(wěn)定劑、有機溶劑、輔助乳化劑、水凝膠基質用材料、亞納米乳用油相、固體脂質納米粒 材料、緩沖液、脂質體用憐脂囊材或增黏劑中的幾種組合，所述的藥物制劑還包括用于促進 祀向入腦物質透明質酸和羊毛醬醇。
[0008] 進一步的，所述的藥物制劑為經(jīng)Ξ叉神經(jīng)入腦的祀向制劑。
[0009] 進一步的，所述藥物制劑的劑型為水凝膠、脂質體、納米?；蚬腆w納米脂質粒中的 任一種。
[0010] 進一步的，所述的水凝膠包括W下質量百分數(shù)的組分：
[0011] 有效成份 0.1~10% 水凝膠基質用材料 1~23% 表面活性劑 0.1~20 % 輔助表面活性劑 化1~5% 酸堿調節(jié)劑 0~5% 透明質酸和羊毛淺醇 1~2% 去離子水補足至 100%。
[0012] 進一步的，所述的脂質體包括W下質量百分數(shù)的組分：
[0013] 有效成份 1~10% 月旨質體用磯脂囊材： 0.1~15% 穩(wěn)定劑 0.1~3% 増黏劑 0.1~3% 有機溶劑 10~30% 透明質酸和羊毛淺醇 1~2% 去離子水補足至 100%。
[0014] 進一步的，所述藥物制劑的劑型為亞納米乳，所述的亞納米乳包括W下質量百分 數(shù)的組分：
[0015] 有效成份 0.1 %~10% 亞納米乳用油相 15%~40% 表面活性劑 5%~25% 輔助表面活性劑 1%~10% 穩(wěn)定劑 〇.5~5% 透明質酸和羊毛遵醇 1~2% 去離子水補足至 100%。
[0016] 進一步的，所述藥物制劑的劑型為固體納米脂質粒，所述的固體納米脂質粒包括 W下質量百分數(shù)的組分：
[0017] 有效成份 （U~10% 固體脂質納米粒材料 1 %~6% 表面活性劑 1%~10% 穩(wěn)定劑 有機溶劑 10~50% 透明質酸和羊毛淺醇 1~2% 去離子水補足至 100%。
[0018] 進一步的，所述的固體納米脂質粒還包括質量百分數(shù)為5~20%憐酸鹽緩沖液，。
[0019] 進一步的，所述水凝膠基質用材料為泊洛沙姆、卡波姆、甲基纖維素、徑丙甲纖維 素、明膠中的任一種或幾種組合；
[0020] 所述的表面活性劑包括吐溫、卵憐脂、聚酸類、雙硬脂酸侶、月桂醇硫酸鋼、賣澤 類、節(jié)澤類、聚氧乙締藍麻油縮合物、聚氧乙締氨化藍麻油縮合物、天然或合成的憐脂及其 加氨衍生物或其混合物、聚乙二醇修飾的憐脂酷膽堿衍生物、銷脂類及其甘油醋類、生物膽 鹽、飽和、不飽和脂肪酸或脂肪醇、乙氧基化脂肪酸或脂肪醇及其醋或酸類、乙酷化或徑乙 基化的單酸或二酸甘油醋、烷基化聚酸醇、帶脂肪酸或脂肪醇的糖或糖醇的酸類或醋類、合 成的生物降解聚合物諸如聚氧乙締和聚氧丙稀嵌段共聚物、徑乙基山梨糖酸或山梨糖醋、 氨基酸、聚膚或蛋白質諸如明膠或白蛋白中一種或幾種組合；
[0021] 所述的輔助表面活性劑包括乙醇、乙醇、中短鏈下醇，戊醇、己醇、丙二醇、甘油、聚 乙二醇或苯甲醇中的任一種或幾種組合；
[0022] 所述的酸堿調節(jié)劑包括Ξ乙醇胺、氨氧化鋼或硬脂酸Ξ乙醇胺中的任一種或幾種 組合；
[0023] 所述的脂質體用憐脂囊材料包括卵憐脂、豆憐脂、氨化卵憐脂、氨化豆憐脂、聚已 二醇修飾的憐脂酷膽堿衍生物、配體修飾的憐脂酷膽堿、抗體修飾的憐脂酷膽堿、配體修飾 的聚已二醇化憐脂酷膽堿衍生物、抗體修飾的聚已二醇化憐脂酷膽堿衍生物中的一種或幾 種組合；
[0024]所述的穩(wěn)定劑包括膽固醇及其衍生物、聚乙締醇、Ξ聚憐酸鋼、二甲基甲酯胺、甘 氨酸、維生素C或維生素Ε中的一種或幾種組合；
[00巧]所述的增黏劑包括纖維素類衍生物、氨化藍麻油衍生物、明膠中的一種或幾種組 合；
[0026] 所述的有機溶劑包括乙醇、丙二醇、甘油、氯仿、乙酸、無水乙醇、丙酬中的一種或 幾種組合；
[0027] 所述的納米粒用材料包括具有祀向作用的納米粒用材料聚氯基丙締酸正下醋、殼 聚糖、明膠、白蛋白、海藻酸鋼、聚乳酸、PVP中的一種或幾種組合；
[0028] 所述的緩沖液為憐酸鹽緩沖液。
[0029] 亞納米乳用油相包括豆油、肉豆違酸異丙醋、棟桐酸異丙醋，中鏈的甘油Ξ醋、天 然植物油或中、長鏈的脂肪酸甘油醋中的一種或幾種組合。
[0030] 所述的具有腦祀向與Ξ叉神經(jīng)有特殊親和性的物質為透明質酸和羊毛醬醇。
[0031] 本發(fā)明的有益效果包括：本發(fā)明提供的一種用于治療腦部疾病的藥物制劑，具有 創(chuàng)新性、高效性、祀向性、減少毒副作用、不經(jīng)過血腦屏障途徑，藥物入腦量增加，治療腦部 疾病效果明顯。
【具體實施方式】
[0032] 下文將詳細描述本發(fā)明具體實施例。應當注意的是，下述實施例中描述的技術特 征或者技術特征的組合不應當被認為是孤立的，它們可W被相互組合從而達到更好的技術 效果。
[0033] 實施例1
[0034] -種用于治療腦部疾病的藥物制劑，所述給藥方法包括W下步驟：將藥物制成經(jīng) Ξ叉神經(jīng)入腦的祀向制劑是一種可外用和可注射的水凝膠，其組分和質量百分數(shù)含量包 括：