一種治療白假絲酵母菌感染的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種治療白假絲酵母菌感染的藥物組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 白假絲酵母菌（CandidaAlbicans)又稱白色念珠菌，廣泛存在于自然界，也存在 于正常人口腔，上呼吸道，腸道及陰道，一般在正常機(jī)體中數(shù)量少，不引起疾病，為條件致病 性真菌。當(dāng)機(jī)體免疫功能或一般防御力下降或正常菌群相互制約作用失調(diào)，則本菌大量繁 殖并改變生長(zhǎng)形式（芽生菌絲相）侵入細(xì)胞引起疾病。白假絲酵母菌引起的疾病主要有： 1.皮膚念珠菌病，好發(fā)于皮膚皺褶處（腑窩、腹股溝，乳房下，肛門周圍及甲溝，指間），皮膚 潮紅、潮濕、發(fā)亮，有時(shí)蓋上一層白色或呈破裂狀物，病變周圍有小水泡。2.粘膜念珠菌病， 以鵝口瘡、口角炎、陰道炎最多見，在粘膜表面蓋有凝乳大小不等的白色薄膜，剝除后，留下 潮紅基底，并產(chǎn)生裂隙及淺表潰瘍。3.內(nèi)臟及中樞神經(jīng)念珠菌病，可由粘膜皮膚等處病菌播 散引起，有肺炎、腸胃炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腦炎等，偶爾也可發(fā)生敗血癥。
[0003] 苦參（RadixSophoraeflavescentis)為豆科苦參屬的植物。別名：苦骨、地槐、 水槐、菟槐、驕槐、野槐或白莖。生長(zhǎng)于海拔1，500米的地區(qū)，多生在山坡、沙地、草坡、灌木 林中及田野附近。可用于清熱燥濕、殺蟲、利尿。也可用于熱痢，便血，黃疸尿閉，赤白帶下， 陰腫陰癢，濕疹，濕瘡，皮膚瘙癢，疥癬麻風(fēng)；外治滴蟲性陰道炎?？鄥A是由苦參的干燥根、 植株、果實(shí)經(jīng)乙醇等有機(jī)溶劑提取制成的，是生物堿。
[0004]甘草（學(xué)名：Glycyrrhizauralensis)，又名烏拉爾甘草，多年生草本植物，是一 種補(bǔ)益中草藥。甘草酸是甘草中最主要的活性成分。甘草酸及其系列產(chǎn)品，對(duì)肉瘤、癌細(xì)胞 生長(zhǎng)有抑制作用有較強(qiáng)的增加人體免疫功能的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種用于治療白假絲酵母菌感染的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明的第一方面提供了一種抑制白假絲酵母菌的藥物組合物，所述藥物組合物 中含有苦參堿。
[0007] 優(yōu)選地，所述藥物組合物中還含有甘草酸。
[0008] 優(yōu)選地，所述藥物組合物中苦參堿和甘草酸的重量份數(shù)比為5-15 : 1。
[0009] 更優(yōu)選地，所述藥物組合物中苦參堿和甘草酸的重量份數(shù)比為8-12 : 1。
[0010] 最優(yōu)選地，所述藥物組合物中苦參堿和甘草酸的重量份數(shù)比為10 : 1。
[0011] 優(yōu)選地，所述藥物組合物中還含有抗生素。
[0012] 優(yōu)選地，所述藥物組合物中苦參堿、甘草酸和抗生素的重量份數(shù)比為 8-12 : 1 : 1。
[0013] 優(yōu)選地，所述抗生素選自：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑，更優(yōu)選地，所述抗生素為伊 曲康唑。
[0014] 優(yōu)選地，所述苦參堿的分子式如式I所示：
[0015] " "
j丄 〇
[0016] 優(yōu)選地，所述甘草酸的分子式如式II所示：
[0017]
[0018] 本發(fā)明的第二方面提供了苦參堿在制備抑制或殺滅真菌的藥劑中的用途，優(yōu)選 地，所述真菌為白假絲酵母菌。
[0019] 本發(fā)明的第三方面提供了本發(fā)明第一方面所述的藥物組合物的用途，用于制備治 療白假絲酵母菌感染的藥劑。
[0020] 本發(fā)明的藥物組合物具有顯著地抑制白假絲酵母菌的活性，并且能夠顯著地增強(qiáng) 抗生素特別是伊曲康唑?qū)Π准俳z酵母菌的抑制活性。本發(fā)明組合物可以用于治療皮膚、粘 膜、內(nèi)臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白假絲酵母菌感染所引起的疾病。
[0021] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。
[0023] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
[0024] 材料和方法
[0025] 菌株：白假絲酵母菌菌株（ATCC90029、ATCC10231)購(gòu)自南京便診儀器設(shè)備有限公 司。
[0026] 苦參堿、甘草酸、咪康唑、克霉唑、伊曲康唑標(biāo)準(zhǔn)品均購(gòu)自Sigma-Aldrich公司。
[0027] 實(shí)驗(yàn)方法：采用常規(guī)的體外抑菌實(shí)驗(yàn)方法，檢測(cè)MIC，具體方法可以參見見： AntimicrobAgentsChemother1995,39(5) :1169〇
[0028] 菌懸液配制：取待試菌經(jīng)YEH)液體培養(yǎng)基35°C培養(yǎng)16小時(shí)，兩次活化，用血細(xì)胞 計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，以RPM1640液體培養(yǎng)基調(diào)整菌濃度至1X104~1X105/mL。
[0029] 藥液配制：取本發(fā)明待測(cè)化合物（或組合物）溶于二甲亞砜，配成8.Omg/mL的藥 物儲(chǔ)存液，實(shí)驗(yàn)前用RPM1640稀釋成640μg/mL。
[0030] 接種：取藥敏板，以RPMI1640培養(yǎng)為空白對(duì)照；以不加藥物待測(cè)菌液為陰性對(duì)照； 以倍比稀釋法添加藥物。對(duì)照藥物為咪康唑（MCZ)、克霉唑（CNZ)、氟康唑（FCZ)、伊曲康唑 (ICZ)。
[0031] 培養(yǎng)及檢測(cè)：設(shè)陽性對(duì)照孔光密度值（0D值）為100%，以光密度值比陽性對(duì)照孔 低于80 %的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值（MICJ。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 按照下表1配制藥物組合物。
[0034]表1
[0035]
[0036] 最低抑菌濃度（MICS。）的測(cè)定：
[0037] 取按照表1配制的各組組合物分別在藥敏板中進(jìn)行一系列倍比稀釋，測(cè)試其最低 抑菌濃度（MICJ。以咪康唑（MCZ)、克霉唑（CNZ)、氟康唑（FCZ)、伊曲康唑（ICZ)為對(duì)照。
[0038] 體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
[0039] 表 2
[0040]
[0041]
[0042] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甘草酸對(duì)白假絲酵母菌的抑制作用比較弱，單獨(dú)作用下，對(duì)白家絲 酵母的抑制活性不明顯?？鄥A對(duì)白假絲酵母菌表現(xiàn)出了一定的抑制作用，但是苦參堿和 甘草酸組成的組合物，顯著地的增強(qiáng)了對(duì)白假絲酵母的抑制活性，其抑菌活性是苦參堿單 獨(dú)作用的2-8倍，當(dāng)然從表中也可以看出，不同的菌株，對(duì)該組合物的敏感度有差異。
[0043] 而且，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將苦參堿和甘草酸組成的組合物與現(xiàn)有的真菌抑制劑進(jìn)行 聯(lián)合作用，能夠顯著地增強(qiáng)抑菌活性。效果最明顯的是苦參堿、甘草酸和伊曲康唑組合使 用，該組合物的抑菌活性比伊曲康唑單獨(dú)作用的抑菌活性提高了 4倍，而且極大降低了伊 曲康唑的用量，降低了肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。從實(shí)驗(yàn)中也可以看出，苦參堿、甘草酸和咪康唑組合使 用，跟咪康唑?qū)φ战M相比，組合物的抑菌并沒有明顯的提高。苦參堿、甘草酸分別與克霉唑 (CNZ)、氟康唑（FCZ)組合使用，與克霉唑（CNZ)和氟康唑（FCZ)單獨(dú)使用相比，抑菌效果有 部分提商。
[0044] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú) 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范 圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抑制白假絲酵母菌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有苦參堿。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還含有甘草酸。3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中苦參堿和甘草酸 的重量份數(shù)比為5-15 : 1。4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還含有抗生素，如 克霉唑、氟康唑或伊曲康唑等。5. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還含有伊曲康唑。6. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中苦參堿、甘草酸和 抗生素的重量份數(shù)比為10 : 1 : 1。7. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備治療白假絲酵母菌 感染的藥劑。8. 苦參堿在制備抑制或殺滅真菌的藥劑中的用途，優(yōu)選地，所述真菌為白假絲酵母菌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療白假絲酵母菌感染的藥物組合物，該組合物中含有苦參堿和甘草酸。本發(fā)明的藥物組合物能夠顯著地抑制白假絲酵母菌的活性，并且能夠顯著地增強(qiáng)伊曲康唑?qū)Π准俳z酵母菌的抑制活性。本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的用途，將其用于制備治療白假絲酵母菌感染的藥劑，以及苦參堿在制備抑制或殺滅真菌的藥劑中的用途。
【IPC分類】A61P31/10, A61K45/06, A61K31/704, A61K31/4375
【公開號(hào)】CN105395546
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410489562
【發(fā)明人】楊鐘華
【申請(qǐng)人】瑞安市普羅生物科技有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2014年9月12日