Spirooliganone B在制備治療心肌缺血藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物SpirooliganoneB的新用途，尤其設(shè)及SpirooliganoneB在 制備治療屯、肌缺血藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SpirooliganoneB有抗屯、肌缺血/再灌注損傷的 藥理作用，具有預(yù)防或者治療屯、肌缺血疾病的醫(yī)藥用途。
[0003] 本發(fā)明設(shè)及的化合物SpirooliganoneB是一個(gè)2014年發(fā)表（XinWei,et al.'TotalSynthesesof(-)-SpirooliganonesAandB.Org.Lett. 2014, 16, 2784-2786.) 的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類型，目前的用途僅僅設(shè)及治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎(LinWei，etal. ,TotalSynthesesof(-)-SpirooliganonesAandB.Org. Lett. 2014, 16, 2784-2786.)，對(duì)于本發(fā)明設(shè)及的SpirooliganoneB在制備治療屯、肌缺血藥 物中的用途屬于首次公開，由于屬于全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對(duì)于治療屯、肌缺血活性強(qiáng)得 意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于屯、 肌缺血的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了SpirooliganoneB制備治療或預(yù)防屯、肌缺血/再灌注的藥物中的 應(yīng)用。 陽0化]本發(fā)明人通過【具體實(shí)施方式】中的實(shí)驗(yàn)證明了SpirooliganoneB具有治療或預(yù)防 屯、肌缺血藥物疾病的作用。
[0006] 所述化合物SpirooliganoneB結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0007]
陽008]式（I)
[0009] 所述SpirooliganoneB在制備治療屯、肌缺血藥物中的應(yīng)用，SpirooliganoneB能 夠降低屯、肌梗死的發(fā)生，SpirooliganoneB改變屯、電度的變化，不改變屯、率。
[0010] -種治療屯、肌缺血藥物，由SpirooliganoneB為活性成分添加輔料制備而成，審U 備方法為取5克化合物SpirooliganoneB，加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000片。
[0011] -種治療屯、肌缺血藥物，由SpirooliganoneB為活性成分添加輔料制備而成，審U 備方法為取5克化合物SpirooliganoneB，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0012] 本發(fā)明設(shè)及的SpirooliganoneB在制備抗屯、肌缺血藥物中的用途屬于首次公開， 由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于屯、肌缺血的抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存 在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于抗屯、肌缺血顯然 具有顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】 陽013] 本發(fā)明所設(shè)及化合物Spirooliganone B的制備方法參見文獻(xiàn)化in Wei, et al.'Total Syntheses of(-)-Spirooliganones A and B.Org. Lett. 2014, 16, 2784-2786.) [0014] W下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。 陽015] 實(shí)施例1:本發(fā)明所設(shè)及化合物Spirooliganone B片劑的制備：
[0016] 取5克化合物Spirooliganone B加入制備片劑的常規(guī)輔料95克，混勻，常規(guī)壓片 機(jī)制成1000片。
[0017] 實(shí)施例2:本發(fā)明所設(shè)及化合物Spirooliganone B膠囊劑的制備：
[0018] 取5克化合物Spirooliganone B加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉195克，混勻， 裝膠囊制成1000粒。
[0019] 下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0020] 實(shí)驗(yàn)例Spirooliganone B對(duì)大鼠屯、肌缺血/再灌注損傷的影響 陽OW(1)實(shí)驗(yàn)材料：SD大鼠，雌雄兼用，體重190~210g。 陽0巧似方法與結(jié)果 陽〇2引 1)實(shí)驗(yàn)方法
[0024] 垂體后葉素誘導(dǎo)的急性屯、肌缺血實(shí)驗(yàn)：將大鼠隨機(jī)分為5組：陽性對(duì)照組，陰性對(duì) 照組，給藥組3組，每組8只。給藥組灌胃給藥，兩對(duì)照組每天給予同體積量的蒸饋水灌胃， 各組連續(xù)灌胃7d。均于第7天灌胃后1. 5~2.化腹腔注射戊己比妥鋼30mg/kg麻醉，采用 MS2302多媒體生物信號(hào)采集分析系統(tǒng)持續(xù)記錄標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)屯、電圖。實(shí)驗(yàn)組、陽性對(duì)照組舌 下靜脈注射垂體后葉素5IU/kg巧S內(nèi)完成，陽性對(duì)照組于注射垂體后葉素前l(fā)Omin腹腔注 射硝酸甘油5mg/kg)10min后連續(xù)記錄15min屯、電圖的變化。屯、電圖中若出現(xiàn)W下之一的 變化：T波低平，雙向，倒置，ST段水平下移> 0. 05mV，給予記1分。最后對(duì)每只大鼠的總分 進(jìn)行分析，如用藥得分后降低，提示屯、肌缺血有改善。W注射垂體后葉素前后屯、率變化百分 率表示藥物對(duì)屯、率的影響。
[00巧]屯、肌抗缺血再灌注損傷實(shí)驗(yàn)：將大鼠隨機(jī)分為5組：陽性對(duì)照組，陰性對(duì)照組，給 藥組3組，每組8只。給藥組灌胃給藥，兩對(duì)照組每天給予同體積量的蒸饋水灌胃，各連續(xù) 灌胃7d。大鼠腹腔注射戊己比妥鋼30mg/kg麻醉后記錄標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)屯、電圖。氣管插管，接 人工呼吸機(jī)（1. 0ml·g-1 ·min-1)，在第4~5肋間打開胸腔，暴露屯、臟，在肺動(dòng)脈圓錐左 緣，左屯、耳下緣1mm處用320絲線結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支（陽性對(duì)照組于結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前 3min舌下靜脈注射普糞洛爾l.Omg/kg)。結(jié)扎30min后，剪斷結(jié)扎線，復(fù)灌30min?？焖偃?出屯、臟，用0. 9%氯化鋼沖洗干凈。將屯、肌片放在1%的TTC溶液中，于37°C解化5min。染 色后立即用水沖洗去屯、肌片上多余的染料。剪去各屯、肌片被染色的非梗死區(qū)屯、肌，把未染 色的梗死屯、肌和缺血屯、肌稱重。
[00%] 大鼠血流動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)：將大鼠隨機(jī)分為5組：陽性對(duì)照組，陰性對(duì)照組，給藥組3 組，每組8只。給藥組灌胃給藥，兩對(duì)照組每天給予同體積量的蒸饋水灌胃，各組連續(xù)灌胃 5d。第6天腹腔注射烏拉坦lOmg/kg麻醉。記錄標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)屯、電圖?？v向切開右頸部皮膚， 分離右頸總動(dòng)脈，插入已充滿肝素0. 9%氯化鋼的左室導(dǎo)管，將導(dǎo)管緩慢插入左屯、室腔。切 開左下肢內(nèi)側(cè)皮膚，分離股動(dòng)脈，插入動(dòng)脈導(dǎo)管。接通壓力換能器，把信號(hào)輸至多媒體生物 信號(hào)記錄儀進(jìn)行觀察。平衡30min后，記錄給藥前各血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。所有數(shù)據(jù)均Wx±s 表示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)據(jù)分析用兩樣本均數(shù)的雙側(cè)t檢驗(yàn)。
[0027]。結(jié)果
[0028] 缺血/再灌注損傷實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給藥組、陽性對(duì)照組、陰性對(duì)照組屯、肌梗死與結(jié) 扎線下屯、肌重量百分比分別見表1。
[00巧]表1 Spirooliganone B對(duì)屯、肌梗死與結(jié)扎線下屯、機(jī)重量比的影響[0030]
[0032] 與陰性對(duì)照組比較，**p<0. 01，*p<0. 05
[0033] Spirooliganone B對(duì)垂體后葉素引起的急性屯、肌缺血的影響見表2。
[0034] 表2 Spirooliganone B對(duì)垂體后葉素引起的急性屯、肌缺血的影響
[0035]
[0036] 與陰性對(duì)照組比較，**p<0. 01，*p<0. 05
[0037] 結(jié)論：Spirooliganone B能夠降低屯、肌梗死的發(fā)生，Spirooliganone B可W明顯 改變屯、電度的變化，不改變屯、率。W上實(shí)驗(yàn)可W說明，Spirooliganone B能夠治療屯、肌缺 血/灌注。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. Spirooliganone B在治療心肌缺血藥物中的應(yīng)用，所述化合物Spirooliganone B結(jié) 構(gòu)如式（I )所示：式（I )。2. 如權(quán)利要求1所述Spirooliganone B在治療心肌缺血藥物中的應(yīng)用，其特征在于 Spirooliganone B能夠降低心肌梗死的發(fā)生，Spirooliganone B改變心電度的變化，不改 變心率。3. -種治療心肌缺血藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述Spirooliganone B為活性 成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物Spirooliganone B,加入糊精195克，混 勻，常規(guī)壓片制成1000片。4. 一種治療心肌缺血藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述Spirooliganone B為活性 成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物Spirooliganone B，加入淀粉195克，混 勻，裝膠囊制成1000粒。
【專利摘要】本發(fā)明提供了Spirooliganone？B在制備治療或者預(yù)防心肌缺血/再灌注藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及的Spirooliganone？B在制備抗心肌缺血藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于心肌缺血的抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于抗心肌缺血顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61K31/352, A61K9/20, A61K9/48, A61P9/10
【公開號(hào)】CN105412073
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510939327
【發(fā)明人】田麗華
【申請(qǐng)人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請(qǐng)日】2015年12月16日