一種治療肝纖維化的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種肝病用藥，具體涉及一種治療肝纖維化的藥物組合物及其應用。
【背景技術】
[0002]肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發(fā)展的動態(tài)過程，表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)(ECM)大量合成、分泌，而降解絕對或相對不足，使ECM在肝臟內(nèi)彌漫沉積。其起始于肝細胞(HC)壞死，隨之是炎癥反應、纖維生成介質(zhì)釋放，肝星狀細胞(FSC)激活，最終以肝臟結締組織成分的合成與降解明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理過程，是影響預后的重要因素。
[0003]過去的20年間，肝纖維化的研究取得了長足進展，證實肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可逆的。近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些抗肝纖維化治療方法，包括化學藥、生物制劑、中藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏(劉平.加強抗肝纖維化作用機制的研究.中華肝病雜志，2005，8(13): 561)。目前防治肝纖維的關鍵是針對與肝星狀細胞激活相關的環(huán)節(jié)，主要是:減輕肝損傷;抑制星狀細胞激活，減少細胞外基質(zhì)產(chǎn)生;調(diào)節(jié)細胞因子紊亂，促進活化肝星狀細胞凋亡；抑制肝臟成纖維細胞的增殖以及星狀細胞激活大量分泌誘導肝臟成纖維細胞的增殖。
[0004]目前，肝纖維化的治療藥物種類很多，包括TNF-α拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑、抗氧化劑、TGF-βΙ拮抗劑、抑制??ΜΡ活性藥物、抗纖維化治療等，但是這些藥物往往會有副作用，影響著機體的健康水平。祖國醫(yī)藥以多成分、多靶點、多效應、毒副作用小的特點，在肝纖維化這種多因素、多病理靶點的復雜性疾病治療中具有獨特優(yōu)勢。由于相對于西藥而言，祖國醫(yī)藥的毒副作用相對較小，因此開發(fā)新型祖國醫(yī)藥的中藥組合物就顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]鑒于中醫(yī)藥在治療肝病方面存在的先天優(yōu)勢，本發(fā)明的目的在于對民間驗方進行深入研究并改進，從而提供一種治療肝纖維化的藥物組合物及其應用。
[0006]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量動物試驗研究并不懈探索，最終獲得了如下技術方案：
[0007]—種治療肝纖維化的藥物組合物，其由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成：北沙參10-15份、三棱8-12份、六月雪28-33份、爵床28-33份、苘麻根10-15份、趕黃草19-25 份。
[0008]優(yōu)選地，如上所述治療肝纖維化的藥物組合物，其由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成:北沙參12-14份、三棱9-11份、六月雪29-32份、爵床29-32份、苘麻根12-14份、趕黃草21-23份。
[0009]進一步優(yōu)選地，如上所述治療肝纖維化的藥物組合物，其由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成:北沙參13份、三棱10份、六月雪30份、爵床30份、苘麻根13份、趕黃草22份。
[0010]上述任意一種治療肝纖維化的藥物組合物，它被制成口服制劑，包括口服液、片劑、膠囊劑和顆粒劑。這些口服制劑均可以在中藥提取物的基礎上，加入藥劑學上可用的輔料，如包括但不僅限于填充劑(稀釋劑）、崩解劑、潤滑劑(助流劑）、粘合劑、增溶劑、抗氧劑、乳化劑等，通過本領域的常規(guī)制劑工藝制備而成。
[〇〇11]需要說明的是，本發(fā)明所采用的中藥材原料來源如下：北沙參選用傘形科植物珊瑚菜6161111丨31；[1：1：(^31丨8?1'.5〇11111丨(1丨611丨9.的干燥根；三棱選用黑三棱科植物黑三棱SparganiumstoloniferumBuch · -Ham·的干燥塊莖;六月雪選用茜草科六月雪屬植物六月雪Serissaserissoides(DC. )Druce干燥全株入藥；爵床選用爵床科爵床屬植物爵床Rostellulariaprocumbens(L.)Ness的干燥全草；苘麻根選用錦葵科植物苘麻AbutilontheophrastiMedic.的干燥根；趕黃草選用景天科扯根菜屬植物趕黃草PenthorumchinensePursh 的干燥全草。
[0012]肝臟遭到各種致病原侵襲時，引起肝臟損害與炎癥反應，肝組織免疫系統(tǒng)同時被激活，進行組織修復。肝纖維化是指這種組織修復過程、過度及失控時，肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)過度增生與異常沉積所致肝臟結構和肝功能異常改變的一種病理過程。動物實驗結果從血清學到肝組織病理學均證實本發(fā)明的中藥提取物可使大鼠肝細胞變性壞死程度減輕，這說明該中藥提取物具有治療肝纖維化的生物活性，可用于治療肝纖維化及相關疾病，比如肝硬化、肝硬化腹水。
[0013]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的藥物組合物具有如下優(yōu)點和顯著的進步：（1)藥味少，本發(fā)明方劑僅用6味中藥材，相比現(xiàn)有的中成藥而言，本發(fā)明更易于配制。（2)藥效顯著，動物實驗結果從血清學到肝組織病理學均證實本發(fā)明藥物可使大鼠肝細胞變性壞死程度減輕，且屬純中藥制劑，安全無毒副作用。
【具體實施方式】
[0014]以下通過【具體實施方式】進一步描述本發(fā)明。由于已經(jīng)根據(jù)以下優(yōu)選實施例描述了本發(fā)明，因此任何等同替換對于本領域的普通技術人員而言都是顯而易見的，且包括在本發(fā)明保護范圍之中。
[0015]實施例1:中藥提取物的制備
[〇〇16] 生藥處方:北沙參1.3kg、三棱1.0kg、六月雪3.0kg、爵床3.0kg、苘麻根1.3kg、趕黃草2·2kg。
[0〇17]制備工藝:稱取處方量的上述中藥材，合并，加水漫過藥面2cm左右，浸泡30min，撈出藥材置多功能提取罐中加水煎煮2次，第1次加總藥材12倍量的純化水，煮沸后文火煎煮2h，取煎液，濾過，第2次加總藥材11倍量的純化水，煎煮1.5h，取兩次煎液合并，濾過，濃縮至每毫升含1.5g生藥量，攪拌均勻，置5°C低溫冷藏24h，將冷藏液濾過，加熱濃縮至稠膏，烘干，粉碎，過100目篩，得中藥提取物干膏粉。
[0018]實施例2:中藥口服液的制備
[0〇19] 生藥處方:北沙參1.2kg、三棱1.2kg、六月雪2.8kg、爵床2.8kg、苘麻根1.5kg、趕黃草2·lkg〇
[0〇2〇]制備工藝:稱取處方量的上述中藥材，合并，加水漫過藥面2cm左右，浸泡30min，撈出藥材置多功能提取灌中加水煎煮2次，第1次加總藥材13倍量的純化水，煮沸后文火煎煮2h，取煎液，濾過，第2次加總藥材12倍量的純化水，煎煮1.5h，取兩次煎液合并，濾過，濃縮至每毫升含1. lg生藥量，攪拌均勻，置5°C低溫冷藏24h，將冷藏液濾過，添加適量矯味劑和防腐劑后得口服液。
[0021]實施例3:中藥口服液的制備
[〇〇22] 生藥處方:北沙參1.5kg、三棱1.0kg、六月雪3.3kg、爵床3.3kg、苘麻根1.5kg、趕黃草2·5kg。
[0〇23]制備工藝:稱取處方量的上述中藥材，合并，加水漫過藥面2cm左右，浸泡30min，撈出藥材置多功能提取灌中加水煎煮2次，第1次加總藥材12倍量的純化水，煮沸后文火煎煮2h，取煎液，濾過，第2次加總藥材10倍量的純化水，煎煮2h，取兩次煎液合并，濾過，濃縮至每毫升含1.2g生藥量，攪拌均勻，置5°C低溫冷藏24h，將冷藏液濾過，添加適量矯味劑和防腐劑后得口服液。
[0024]實施例4:中藥提取物對肝纖維化大鼠肝臟纖維增生程度的影響[〇〇25]健康雄性SD大鼠48只，體質(zhì)量在180g?220g范圍內(nèi)，適應性飼養(yǎng)一周后，隨機取出12只作為正常對照組，其它大鼠按如下方法復制肝纖維化大鼠模型：以體質(zhì)量為基準，首次皮下注射純CCl45ml/kg，以后改為皮下注射CC1440%花生油溶液3ml/kg，每3天1次，共持續(xù)6周。飼喂正常固體飼料，自由飲水。6周造模結束后，造模大鼠被隨機分為模型對照組和中藥提取物低、高劑量組，每組12只，于造模結束后第二日，中藥提取物低、高劑量組灌胃本發(fā)明中藥提取物(按實施例1的處方工藝制備），劑量分別為260、520mg/kg，每日給藥一次，連用8周；正常對照組和模型對照組給予等體積的純化水。各組末次給藥后禁食12小時，稱重，經(jīng)戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，取大鼠右小葉肝臟，剪取約0.5厘米厚度肝組織，中性甲醛緩沖液固定，石蠟包埋，切片為5μπι厚度。經(jīng)多級酒精脫水，二甲苯透明，作HE染色，天狼猩紅染色，光鏡下拍攝病理組織照片，觀察纖維組織增生程度的變化情況。
[〇〇26]病理切片觀察發(fā)現(xiàn):正常對照組大鼠肝組織中肝小葉結構清晰完整，肝細胞索排列整齊，無肝細胞變懷壞死，無炎細胞浸潤，無纖維增生。模型對照組大鼠肝組織可見肝細胞排列紊亂，肝細胞空泡樣變性、壞死，匯管區(qū)大量纖維組織增生并有散在炎性細胞浸潤，大部分大鼠可見纖維組織增生延伸到肝小葉，分隔肝小葉形成假小葉。提取物低劑量組大鼠肝細胞變性、壞死仍較明顯，匯管區(qū)纖維組織增生，部分大鼠可見假小葉。提取物高劑量組大鼠肝細胞變性壞死減輕，部分大鼠可見假小葉。
[〇〇27] 典型病例：
[0028]張某，男，47歲。2年前體檢發(fā)現(xiàn)肝硬化，1年前體檢發(fā)現(xiàn)腹水，5年來經(jīng)常飲酒，每日約半斤黃酒，而飯菜攝用甚少。目前腹部膨隆如蛙腹，臍眼突出，并有腹壁靜脈曲張，腹水征(+++)，肝脾因腹水過多無法捫及，下肢輕度凹陷性水腫。肝功能受損。診斷為門靜脈性肝硬化伴腹水。
[〇〇29]確診后，患者先服本發(fā)明中藥方劑（北沙參13g，三棱10g，六月雪30g，爵床30g，苘麻根13g，趕黃草22g)，每日一劑，水煎取藥液200mL服用，1個月后腹水消退大半，再服用1個月，腹水與浮腫全部消失，其他如乏力，胃納不佳等癥狀亦均消失。小便量從治療前每天300ml增至2000ml，體重與腹圍在治療過程并行下降，以后腹圍不斷減少，而體重卻續(xù)有增加，說明一般狀況改善。1年后隨訪該患者，無腹水或水腫，并已照常工作了 8個月。
【主權項】
1.一種治療肝纖維化的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成:北沙參10-15份、三棱8-12份、六月雪28-33份、爵床28-33份、苘麻根10-15份、趕黃草19-25份。2.根據(jù)權利要求1所述治療肝纖維化的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成:北沙參12-14份、三棱9-11份、六月雪29-32份、爵床29-32份、苘麻根12-14份、趕黃草21-23份。3.根據(jù)權利要求2所述治療肝纖維化的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成:北沙參13份、三棱10份、六月雪30份、爵床30份、苘麻根13份、趕黃草22份。4.根據(jù)權利要求1-3任一所述治療肝纖維化的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物被制成口服制劑，包括口服液、片劑、膠囊劑和顆粒劑。5.根據(jù)權利要求1-3任一所述中藥材組合物在制備治療肝纖維化的藥物中的應用。6.根據(jù)權利要求1-3任一所述中藥材組合物在制備治療肝硬化或肝硬化腹水的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療肝纖維化的藥物組合物及其應用，該藥物組合物由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成：北沙參10-15份、三棱8-12份、六月雪28-33份、爵床28-33份、苘麻根10-15份、趕黃草19-25份。動物實驗結果從血清學到肝組織病理學均證實本發(fā)明藥物可使大鼠肝細胞變性壞死程度減輕，且屬純中藥制劑，安全無毒副作用。
【IPC分類】A61K36/902, A61P1/16
【公開號】CN105412737
【申請?zhí)枴緾N201510922638
【發(fā)明人】鐘柱林
【申請人】鐘柱林
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月11日