α-和γ-倒捻子素在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉a-和Y-倒捻子素在制備抗抑郁藥物中的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] a -，γ -倒搶子素（mangostin)是從藤黃科藤黃屬植物山竹（Garcinia mangostana L.)果殼中分離得到的xanthone類成分，化學(xué)名分別為1，3, 6-三輕 基-2, 8-雙（3-甲基-2- 丁烯基）-9-xanthone 和 1，3, 6, 7-四羥基-2, 8-雙（3-甲 基_2_ 丁烯基）-9-xanthone。山竹果殼是東南亞地區(qū)的民間傳統(tǒng)用藥，用于治療痢疾、扭 傷、傷寒、潰瘍、皮膚感染等癥。藥理研究文獻報道α-和 Y-倒捻子素有不同程度的消炎、 殺菌、抗阿米巴痢疾和治療潰瘍的活性，是動物環(huán)腺苷酸-蛋白質(zhì)激酶（cAMP-PKA)催化亞 單位和植物Ca 2+-依賴蛋白質(zhì)激酶（⑶PK)有效的抑制劑，對肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATPase有強有力 的抑制作用和相對弱的抑制cAMP磷酸二酯酶作用，還能抑制HIV-I蛋白酶活性。申請?zhí)?CN201010232110的發(fā)明專利公開了含有這些成分的提取物作為TR3受體誘導(dǎo)劑的應(yīng)用；申 請?zhí)朇N200910041377和CN200910041359的發(fā)明專利分別公開了 α-和γ-倒捻子素在 制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用；CN201210402155公開了 α-，γ-倒捻子素衍生物及其在制備 抗癌藥物中的應(yīng)用；CN201110040746公開了 α-, γ-倒捻子素在制備阿爾茲海默病藥物中 的應(yīng)用。關(guān)于α-，Υ-倒捻子素的抗抑郁作用尚未見研究報道或?qū)＠募_。α-和 Y-倒捻子素的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0004] 抑郁癥是一種常見的精神疾病，作為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和突出社會問題已成為 國際社會的共識。根據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的數(shù)據(jù)，預(yù)計到2020年，抑郁癥將在"全球疾病 負(fù)擔(dān)"排名中居第2位。目前抑郁癥臨床主要一線用藥有選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑 (SSRI，氟西汀、帕羅西汀等）、選擇性5-ΗΤ及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI，文拉法辛、 度洛西?。?；ΝΑ和特異性5-ΗΤ抑制劑（NaSSA，米氮平、瑞美隆）等。但目前的治療藥物普 遍存在起效慢、臨床治愈率低、殘留癥狀突出、耐藥、副作用以及斷藥綜合癥等問題。提高療 效、減少副作用、提高用藥依從性仍是新近上市和研發(fā)中的新藥追求的主要目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供倒捻子素在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用，所述的倒捻子素為α -倒捻子 素；所述的倒搶子素為Y-倒搶子素。
[0006] 本發(fā)明所述化合物α -和Y-倒捻子素的制備方法參見文獻（Asai F et al. A xanthone from pericaps of Garcinia mangostana. Phytochemistry，1995,39:943-944 ; Chairungsrilerd N et al.Mangostanolj a prenyl xanthone from Garcinia mangostana)〇
[0007] 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，a-和Y-倒捻子素在實驗動物行為絕望模型上顯示與陽性對照藥 相似的抗抑郁作用，鑒于這兩個化合物與現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)差異性和兼具抗炎、鎮(zhèn)痛等其他 藥理作用，推測本發(fā)明所述化合物將具有良好的應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0008] 下面通過藥效學(xué)試驗對本發(fā)明作進一步的詳細(xì)說明，但并不意味對本發(fā)明任何限 制。
[0009] 1.強迫游泳實驗 [0010] 1.1 材料
[0011] 藥品鹽酸氟西汀膠囊，禮來蘇州公司生產(chǎn)；Ct _，Y-倒捻子素自制，純度 彡 98%〇
[0012] 動物雄性ICR小鼠，體重20~25g。
[0013] 1.2動物分組及給藥
[0014] 正常小鼠隨機分為8組，每組8只，設(shè)空白對照組（生理鹽水）和陽性對照（鹽酸 氟西?。o藥組分別設(shè)12. 5, 25, 50mg/kg 3個劑量。ig給藥，連續(xù)給藥7天。
[0015] 1.3強迫游泳實驗
[0016] 末次給藥Ih后，進行行為學(xué)觀察。將小鼠單個放入水深I(lǐng)Ocm的圓形玻璃容器中 (高20cm,直徑18cm)，水溫25°C。記錄6min內(nèi)小鼠活動狀態(tài)，并計算后4min內(nèi)小鼠的 不動時間。實驗結(jié)果見表1。
[0017] 表1 a -，Y _侄1]捻子對小鼠強迫游泳不動時間的影響
[0018]
[0019] 注：與空白對照組比較 * P < 0· 05，* * P < 0· 01，* * * P < 0· 001。
[0020] 2.懸尾實驗
[0021] 實驗材料和動物分組給藥同強迫游泳實驗。末次給藥Ih后，將小鼠尾端（距尾尖 2cm)固定，使小鼠倒懸于懸尾箱支架上，頭部距箱底5cm.。記錄6min內(nèi)小鼠的活動狀態(tài)， 并計算后4min內(nèi)小鼠的不動時間。實驗結(jié)果見表2。
[0022] 表2 α -，γ _侄Ij捻子對小鼠懸尾不動時間的景如向

[0025] 注：與空白對照組比較 * P < 0· 05，* * P < 0· 01，* * * P < 0· 001。
[0026] 3.對小鼠自發(fā)活動的影響：開場實驗
[0027] 動物分組、給藥方式、劑量、時間同1. 2。
[0028] 末次給藥Ih后，將小鼠單個放入開場活動觀察箱（40cmX 40cmX 40cm)，底面等分 為25個格子，依次將每只小鼠輕放于中央，記錄3min內(nèi)小鼠的自發(fā)活動情況，統(tǒng)計小鼠穿 格數(shù)和理毛次數(shù)。
[0029] 結(jié)果：空白對照組小鼠3min內(nèi)穿格次數(shù)和理毛次數(shù)分別為 (63. 1± 19. 4)，（17. 2±10. 1)次，對比分析結(jié)果，各給藥組小鼠3min內(nèi)穿格次數(shù)和理毛次 數(shù)與空白對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在所研究劑量范圍內(nèi)，各給藥組無明顯中樞 興奮作用。
[0030] 4.結(jié)論
[0031] 在小鼠強迫游泳和懸尾實驗這兩種行為絕望模型上，a-和Y-倒捻子素顯示了 不同程度抗抑郁活性，而且呈劑量相關(guān)性，Y-倒捻子素作用顯著，其活性強度與陽性藥相 當(dāng)。各給藥組小鼠的自發(fā)活動與對照組相比無顯著差異，說明本發(fā)明所述兩個化合物在本 研究劑量范圍內(nèi)無明顯中樞興奮作用。
【主權(quán)項】
1. 倒捻子素在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。2. 如權(quán)利要求1所述的倒捻子素，其特征在于，所述的倒捻子素為a-倒捻子素。3. 如權(quán)利要求1所述的倒捻子素，其特征在于，所述的倒捻子素為Y-倒捻子素。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及α-,γ-倒捻子素在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述化合物在實驗動物行為絕望模型上顯示了與陽性藥相當(dāng)?shù)目挂钟艋钚裕也挥绊憣嶒瀯游镒灾骰顒?，具有作為抗抑郁藥物?yīng)用的潛力。
【IPC分類】A61P25/24, A61K31/352
【公開號】CN105434422
【申請?zhí)枴緾N201410395878
【發(fā)明人】韓英梅, 趙娜夏
【申請人】天津藥物研究院
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2014年8月12日